糖共役系TLR7リガンドの合成と免疫賦活作用

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Bioorg. Med. Chem. Lett..2020 02;30(3):126840. S0960-894X(19)30812-1. doi: 10.1016/j.bmcl.2019.126840.Epub 2019-12-03.

糖共役系TLR7リガンドの合成と免疫賦活作用

Synthesis and immunostimulatory activity of sugar-conjugated TLR7 ligands.

Akihito Baba
Masahiro Wakao
Hiroyuki Shinchi
Michael Chan
Tomoko Hayashi
Shiyin Yao
Howard B Cottam
Dennis A Carson
Yasuo Suda

PMID: 31864800 DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.126840.

抄録

トール様受容体（TLR）は、パターン認識受容体（PRR）の一種であり、病原体関連分子パターン（PAMP）を認識することにより活性化される。TLRの活性化は、自然免疫応答を開始し、その後、適応免疫応答につながる。TLRアゴニストは、感染症のワクチンアジュバントやがん免疫療法において有効な免疫調節剤である。ワクチンアジュバントの細胞標的性を利用したTLR7リガンドの親水性小分子の探索では、TLR7リガンドの小分子である1V209と、キャリアとして働く様々な低・中分子量の糖分子を共役させました。その結果、1V209誘導体は未修飾の1V209と比較して、マウスおよびヒトの両細胞において高い水溶性と高い免疫賦活活性を示した。また、糖鎖共役体の免疫賦活能の向上は、内分泌過程の阻害剤であるチトチャラシン D の影響を受けて減少した。これらの結果は、糖鎖共役型TLR7リガンドが癌治療やワクチン治療の新規薬剤として応用可能であることを示唆している。

Toll-like receptors (TLRs) are a type of pattern recognition receptors (PRRs), which are activated by recognizing pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). The activation of TLRs initiates innate immune responses and subsequently leads to adaptive immune responses. TLR agonists are effective immuomodulators in vaccine adjuvants for infectious diseases and cancer immunotherapy. In exploring hydrophilic small molecules of TLR7 ligands using the cell-targeted property of a vaccine adjuvant, we conjugated 1V209, a small TLR7 ligand molecule, with various low or middle molecular weight sugar molecules that work as carriers. The sugar-conjugated 1V209 derivatives showed increased water solubility and higher immunostimulatory activity in both mouse and human cells compared to unmodified 1V209. The improved immunostimulatory potency of sugar-conjugates was attenuated by an inhibitor of endocytic process, cytochalasin D, suggesting that conjugation of sugar moieties may enhance the uptake of TLR7 ligand into the endosomal compartment. Collectively our results support that sugar-conjugated TLR7 ligands are applicable to novel drugs for cancer and vaccine therapy.