アゾール耐性カンジダ株に対して活性な大環状アミジノウレアであるBM1のin vitro特性評価、ADME解析、組織学的・毒性評価を行った

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Int. J. Antimicrob. Agents.2020 Mar;55(3):105865. S0924-8579(19)30336-X. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2019.105865.Epub 2019-12-20.

アゾール耐性カンジダ株に対して活性な大環状アミジノウレアであるBM1のin vitro特性評価、ADME解析、組織学的・毒性評価を行った

In vitro characterization, ADME analysis, and histological and toxicological evaluation of BM1, a macrocyclic amidinourea active against azole-resistant Candida strains.

Francesco Orofino
Giuseppina I Truglio
Diego Fiorucci
Ilaria D'Agostino
Matteo Borgini
Federica Poggialini
Claudio Zamperini
Elena Dreassi
Laura Maccari
Riccardo Torelli
Cecilia Martini
Micaela Bernabei
Jacques F Meis
Nitesh Kumar Khandelwal
Rajendra Prasad
Maurizio Sanguinetti
Francesca Bugli
Maurizio Botta

PMID: 31866465 DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2019.105865.

抄録

背景:

カンジダ種は、日和見真菌の中でも院内血流感染の最も一般的な原因の一つである。抗真菌剤の広範な使用は、そのほとんどが２０年以上前に上市されたものであり、薬剤耐性菌、あるいは多剤耐性菌の選択につながっている。我々は最近、アゾール耐性カンジダ菌株に対して高い活性を示すアミジノウレア部位を有する新規な抗真菌大環状化合物のクラスを報告した。

BACKGROUND: Candida species are one of the most common causes of nosocomial bloodstream infections among the opportunistic fungi. Extensive use of antifungal agents, most of which were launched on the market more than 20 years ago, led to the selection of drug-resistant or even multidrug-resistant fungi. We recently described a novel class of antifungal macrocyclic compounds with an amidinourea moiety that is highly active against azole-resistant Candida strains.

目的:

このファミリーに属する化合物BM1を、C. auris分離株を含む様々なCandida種に対するin vitro活性、ABCトランスポーターCDR6との相互作用、およびin vivoでの分布と安全性の観点から検討した。

OBJECTIVE: A compound from this family, BM1, was investigated in terms of in vitro activity against various Candida species, including C. auris isolates, interaction with the ABC transporter, CDR6, and in vivo distribution and safety.

方法:

化学的および生物学的データを収集するために、インビトロアッセイ（CYP阻害、ミクロソーム安定性、透過性、スポットアッセイ）を使用しました。また、動物モデル（ラット）をLC-MS分析とペアにして、インビボでの毒性、薬物動態、および分布を評価するために利用しました。

METHODS: In vitro assays (CYP inhibition, microsomal stability, permeability, spot assays) were used to collect chemical and biological data; animal models (rat) paired with LC-MS analysis were utilised to evaluate in vivo toxicology, pharmacokinetics, and distribution.

結果:

今回の研究では、BM1は生体内での毒性プロファイルが低く、ラットの腎系への親和性が高く、吸収、分布、代謝、排泄（ADME）が良好であることが示されています。また、BM1はC. auris分離株やCDR6過剰発現株を含むアゾール耐性真菌株に対しても強力な活性を有しています。

RESULTS: The current research shows BM1 has a low in vivo toxicity profile, affinity for the renal system in rats, and good absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME). BM1 also has potent activity against azole-resistant fungal strains, including C. auris isolates and CDR6-overexpressing strains.

結論:

その結果、C. aurisに対する予備的なデータを含め、いくつかのCandida種に対して低い最小阻害濃度（MIC）が確認された。BM1は良好なADMEおよび生化学的特性を有し、毎日の投与に適しており安全であり、特に腎感染症に適応がある。これらのデータは、BM1とその誘導体は、新規の有望な抗真菌クラスを形成していることを示しています。

CONCLUSIONS: The results confirmed low minimum inhibitory concentrations (MICs) against several Candida species, including preliminary data vs. C. auris. BM1 has good ADME and biochemical characteristics, is suitable and safe for daily administration and is particularly indicated for renal infections. These data indicate BM1 and its derivatives form a novel, promising antifungal class.