SMC5/6は、ファンコニー貧血因子と協働して、DNA修復とゲノムの安定性をサポートしている

SMC5/6 acts jointly with Fanconi anemia factors to support DNA repair and genome stability.

• Francesco Rossi
• Anne Helbling-Leclerc
• Ryotaro Kawasumi
• Nanda Kumar Jegadesan
• Xinlin Xu
• Pierre Devulder
• Takuya Abe
• Minoru Takata
• Dongyi Xu
• Filippo Rosselli
• Dana Branzei

抄録

ゲノムの完全性におけるSMC5/6の機能は未だ解明されていない。ここでは、鳥類のDT40 B細胞におけるSMC5の機能不全が、有糸分裂の遅延とDNA鎖内および鎖間架橋剤（ICL）に対する過敏症を引き起こすことを示した。FA様経路に作用するチェックポイントクランプローダーRAD17とDNAヘリカーゼDDX11の変異は、DT40細胞におけるSMC5機能不全によって引き起こされる損傷感受性を悪化させない。HeLa細胞でSMC5/6をノックダウンすると、FANCD2ノックダウンと同様の方法で、MMC感受性、核ブリッジ、小核の増加、有糸分裂の破局を引き起こす。DT40系とHeLa系の両方において、SMC5/6欠損はFANCD2ユビキチン化に影響を与えず、FANCD2欠損とは異なり、RAD51フォーカス形成にも影響を与えない。SMC5/6の構成要素は、ヒト細胞においてさらにFANCD2-Iと物理的に相互作用している。以上のことから、SMC5/6はFA経路と連携してゲノムの完全性やDNA修復をサポートしており、FAやFA関連のヒト疾患に関与している可能性が示唆された。

SMC5/6 function in genome integrity remains elusive. Here, we show that SMC5 dysfunction in avian DT40 B cells causes mitotic delay and hypersensitivity toward DNA intra- and inter-strand crosslinkers (ICLs), with smc5 mutants being epistatic to FANCC and FANCM mutations affecting the Fanconi anemia (FA) pathway. Mutations in the checkpoint clamp loader RAD17 and the DNA helicase DDX11, acting in an FA-like pathway, do not aggravate the damage sensitivity caused by SMC5 dysfunction in DT40 cells. SMC5/6 knockdown in HeLa cells causes MMC sensitivity, increases nuclear bridges, micronuclei, and mitotic catastrophes in a manner similar and non-additive to FANCD2 knockdown. In both DT40 and HeLa systems, SMC5/6 deficiency does not affect FANCD2 ubiquitylation and, unlike FANCD2 depletion, RAD51 focus formation. SMC5/6 components further physically interact with FANCD2-I in human cells. Altogether, our data suggest that SMC5/6 functions jointly with the FA pathway to support genome integrity and DNA repair and may be implicated in FA or FA-related human disorders.

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