JQ1によるブロモドメインおよび末端外の阻害は、脂肪細胞におけるサイトカインシグナル伝達遺伝子のサプレッサーの多様な転写制御を誘導する

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Endocrinology.2020 02;161(2). bqz034. doi: 10.1210/endocr/bqz034.

JQ1によるブロモドメインおよび末端外の阻害は、脂肪細胞におけるサイトカインシグナル伝達遺伝子のサプレッサーの多様な転写制御を誘導する

Bromodomain and Extraterminal Inhibition by JQ1 Produces Divergent Transcriptional Regulation of Suppressors of Cytokine Signaling Genes in Adipocytes.

Paula Mota de Sá
Allison J Richard
Jacqueline M Stephens

PMID: 31875887 PMCID: PMC7007879. DOI: 10.1210/endocr/bqz034.

抄録

ヤヌスキナーゼシグナル伝達物質および転写活性化物質（JAK-STAT）シグナル伝達経路は、細胞特異的な機能を有する。サイトカインシグナル伝達（SOCS）タンパク質のサプレッサーは、JAK-STATシグナル伝達のネガティブフィードバック調節因子である。STAT5は、脂肪細胞の発生および機能において重要な役割を果たしており、ブロモドメインおよび末端外（BET）タンパク質は、STAT5転写活性に関与している可能性がある。我々は、3T3-L1 脂肪細胞を BET 阻害剤 JQ1 で処理し、成長ホルモン（GH）によって誘導された SOCS ファミリーの 2 つの STAT5 標的遺伝子、Socs3 および Cish の発現が、BET 阻害によって逆に制御されていることを観察した（それぞれ増加および減少）。クロマチン免疫沈降分析により、STAT5 結合の変化は遺伝子発現の変化と相関しないことが明らかになった。GHはBETタンパク質BRD2のCishへのリクルートを促進したが、Socs3のプロモーターへのリクルートは促進しなかった。JQ1処理は、この効果だけでなく、リボ核酸ポリメラーゼII（RNA Pol II）のCish転写開始部位へのGH誘発性結合をも抑制した。BRD2のノックダウンもまた、GHによるCishの誘導を抑制し、Cishの転写活性化におけるBRD2の役割をさらに支持した。一方、JQ1は活性化されたPol IIのSocs3コーディング領域への結合を増加させ、メッセンジャーRNA（mRNA）の伸長を促進することを示唆した。JQ1が陽性転写伸長因子（P-TEFb）とその阻害剤であるヘキサメチレンビスアセトアミド誘導性1（HEXIM1）との間の相互作用を一時的に減少させるという我々の発見は、以前に説明されたJQ1のオフターゲット効果と一致している。これらの結果は、Socs3とCishの実質的に異なる転写制御を示しており、これらの2つの密接に関連したタンパク質の脂肪細胞における異なる役割を示唆している。

The Janus kinase-signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT) signaling pathway has cell-specific functions. Suppressors of cytokine signaling (SOCS) proteins are negative-feedback regulators of JAK-STAT signaling. STAT5 plays a significant role in adipocyte development and function, and bromodomain and extraterminal (BET) proteins may be involved in STAT5 transcriptional activity. We treated 3T3-L1 adipocytes with the BET inhibitor JQ1 and observed that growth hormone (GH)-induced expression of 2 STAT5 target genes from the SOCS family, Socs3 and Cish, were inversely regulated (increased and decreased, respectively) by BET inhibition. Chromatin immunoprecipitation analyses revealed that changes in STAT5 binding did not correlate with gene expression changes. GH promoted the recruitment of the BET protein BRD2 to the Cish, but not Socs3, promoter. JQ1 treatment ablated this effect as well as the GH-induced binding of ribonucleic acid polymerase II (RNA Pol II) to the Cish transcription start site. BRD2 knockdown also suppressed GH induction of Cish, further supporting the role of BRD2 in Cish transcriptional activation. In contrast, JQ1 increased the binding of activated Pol II to the Socs3 coding region, suggesting enhanced messenger RNA (mRNA) elongation. Our finding that JQ1 transiently reduced the interaction between the positive transcription elongation factor (P-TEFb) and its inhibitor hexamethylene bis-acetamide inducible 1 (HEXIM1) is consistent with a previously described off-target effect of JQ1, whereby P-TEFb becomes more available to be recruited by genes that do not depend on BET proteins for activating transcription. These results demonstrate substantially different transcriptional regulation of Socs3 and Cish and suggest distinct roles in adipocytes for these 2 closely related proteins.