TGF-β1誘導テノンカプセル線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着におけるロングノンコーディングRNA H19の役割

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Exp. Cell Res..2020 Feb;387(2):111802. S0014-4827(19)30690-1. doi: 10.1016/j.yexcr.2019.111802.Epub 2019-12-23.

TGF-β1誘導テノンカプセル線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着におけるロングノンコーディングRNA H19の役割

Role of the long noncoding RNA H19 in TGF-β1-induced Tenon's capsule fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition.

Huirong Zhu
Li Dai
Xiabin Li
Zhilin Zhang
Yan Liu
Fu Quan
Pengbo Zhang
Ling Yu

PMID: 31877306 DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.111802.

抄録

緑内障濾過手術（GFS）は、失明の第二の原因である緑内障の治療に用いられる古典的な手術法です。過度のテノンカプセル線維芽細胞の活性化による瘢痕形成は、手術の失敗につながる。しかし、この活性化のメカニズムはほとんどわかっていない。本研究では、まずヒトテノンカプセル線維芽細胞（HTF）を単離し、TGF-βがHTFの生存、増殖、細胞外マトリックス（ECM）沈着を促進することを明らかにした。次に、TGF-βがHTFsにおけるH19の発現を促進し、H19の抑制がHTFsに対するTGF-βの効果を抑制することを示した。さらに、TGF-β処理したHTFにおいて、H19がmiR-200aと相互作用してその効果を発揮することを明らかにした。さらに、TGF-β処理HTFにおいてβ-カテニンがmiR-200aの標的となることを明らかにした。また、TGF-β処理HTFにおいて、H19がH19/miR-200a/β-カテニン調節軸を調節することで、H19が作用することを示した。最終的に、ラットのGFSモデルにおいて、H19/miR-200a/β-カテニン調節軸の構成要素が異常に発現していることを明らかにした。この結果は、H19がTGF-β処理したHTFにおいてmiR-200aを介してβ-カテニンの発現を調節することにより、H19が実際に作用していることを示しており、GFS後の瘢痕形成を抑制するH19をベースとした戦略の開発に新たな理論的根拠を与えるものである。

Glaucoma filtration surgery (GFS) is a classic surgical method used to treat glaucoma, the second leading cause of blindness. Scar formation caused by excessive Tenon's capsule fibroblast activation leads to surgical failure. However, the mechanism underlying this activation is largely unknown. In this study, we first isolated primary human Tenon's capsule fibroblasts (HTFs) and found that TGF-β promoted the viability, proliferation and extracellular matrix (ECM) deposition of HTFs. Then, we showed that TGF-β promoted the expression of H19 in HTFs and that suppression of H19 inhibited the effect of TGF-β on HTFs. Furthermore, we revealed that H19 exerted its effects by interacting with miR-200a in TGF-β-treated HTFs. Additionally, we showed that β-catenin was a target of miR-200a in TGF-β-treated HTFs. We also demonstrated that H19 acted by modulating the H19/miR-200a/β-catenin regulatory axis in TGF-β-treated HTFs. Ultimately, we found that the components of the H19/miR-200a/β-catenin regulatory axis were aberrantly expressed in a rat model of GFS. Our results show that H19 indeed acts by modulating β-catenin expression via miR-200a in TGF-β-treated HTFs, thus providing a novel rationale for the development of H19-based strategies to attenuate scar formation after GFS.