RNA結合タンパク質CUGBP1およびGSK3βシグナル伝達の補正による先天性および成人筋緊張性ジストロフィー1型の治療法の開発

Correction of RNA-Binding Protein CUGBP1 and GSK3β Signaling as Therapeutic Approach for Congenital and Adult Myotonic Dystrophy Type 1.

• Lubov Timchenko

抄録

筋緊張性ジストロフィー1型（DM1）は、多くの組織に影響を及ぼす複雑な遺伝性疾患である。DM1は、遺伝子の3'-UTRにおけるCTGリピートの拡大によって引き起こされる。DM1のメカニズム研究から、拡張したCUGリピートを含むmRNAがDM1の主要な治療標的であることが示唆された。したがって、毒性RNAの除去は、過去10年の間にDM1の治療開発の主要な焦点となった。しかし、この壊滅的な疾患の治療法は見つかっていない。有害ＲＮＡの分解がＤＭ１病理の軽減のための優先的なアプローチであることに変わりはないが、変異ＲＮＡの下流の初期の有毒事象を標的とする他のアプローチも考慮され得る。このレビューでは、ＤＭ１病理の修正におけるＲＮＡ結合タンパク質ＣＵＧＢＰ１／ＣＥＬＦ１の修復の有益な役割について議論する。最近、ＧＳＫ３の阻害剤を用いてＣＵＧＢＰ１活性を正常化すると、ＤＭ１マウスモデルにおける骨格筋および中枢神経系病理の減少にプラスの効果があることが明らかにされた。驚くべきことに、GSK3の阻害剤であるチデグルシブは、毒性のあるCUG含有RNAも減少させた。このように、GSK3β-CUGBP1経路の補正に基づく治療薬の開発は、この複雑な疾患に対する有望な選択肢である。

Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is a complex genetic disease affecting many tissues. DM1 is caused by an expansion of CTG repeats in the 3'-UTR of the gene. The mechanistic studies of DM1 suggested that mRNA, containing expanded CUG repeats, is a major therapeutic target in DM1. Therefore, the removal of the toxic RNA became a primary focus of the therapeutic development in DM1 during the last decade. However, a cure for this devastating disease has not been found. Whereas the degradation of toxic RNA remains a preferential approach for the reduction of DM1 pathology, other approaches targeting early toxic events downstream of the mutant RNA could be also considered. In this review, we discuss the beneficial role of the restoring of the RNA-binding protein, CUGBP1/CELF1, in the correction of DM1 pathology. It has been recently found that the normalization of CUGBP1 activity with the inhibitors of GSK3 has a positive effect on the reduction of skeletal muscle and CNS pathologies in DM1 mouse models. Surprisingly, the inhibitor of GSK3, tideglusib also reduced the toxic CUG-containing RNA. Thus, the development of the therapeutics, based on the correction of the GSK3β-CUGBP1 pathway, is a promising option for this complex disease.