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赤血球との結合を無視した次世代のヒト化抗 CD47 抗体 AO-176 を開発
Development of AO-176, a Next-Generation Humanized Anti-CD47 Antibody with Novel Anticancer Properties and Negligible Red Blood Cell Binding.
PMID: 31879362 DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-19-1079.
抄録
適応性免疫チェックポイントの阻害剤は、がん治療薬として期待されています。CD47 は、正常組織で広く発現し、多くの腫瘍で過剰発現している自然免疫チェックポイント受容体です。腫瘍CD47がマクロファージや樹状細胞上のシグナル調節タンパク質α（SIRPα）に結合することで、「私を食べないで」というシグナルが発せられ、貪食を阻害して自然免疫の監視から逃れることが可能になります。CD47/SIRPα相互作用を阻害することで貪食が促進され、多くの異種移植動物や共生動物モデルにおいて、腫瘍の負担を軽減することができます。我々は、次世代ヒト化抗CD47抗体AO-176を開発しました。この抗体は、CD47/SIRPα相互作用を阻害して腫瘍細胞の貪食を誘導するだけでなく、細胞の自律的なメカニズム（ADCCではない）により、正常な非がん細胞ではなく、血液学的および固形のヒト腫瘍細胞株において、腫瘍細胞毒性を誘導します。AO-176はまた、多くの正常細胞と比較して、腫瘍細胞と優先的に結合する。特に、AO-176は、200μg/mLまでの高濃度でも、腫瘍細胞とは対照的に、赤血球にわずかに結合し、1mg/mLまでの赤血球を凝集させません。これらの特性は、抗原シンクを減少させるだけでなく、他の報告されている赤血球結合性抗CD47抗体による治療後に観察されるオンターゲットの臨床的副作用を最小化することが期待されます。また、AO-176はシノモルグス猿を用いて試験したところ、副作用は認められず、忍容性は良好であった。最後に、AO-176が腫瘍の異種移植モデルにおいて用量依存性の抗腫瘍活性を示すことを示した。以上のことから、我々の次世代抗CD47抗体であるAO-176のユニークな特性と抗腫瘍活性は、臨床開発中の他のCD47/SIRPα軸を標的とした薬剤とは一線を画すものであると考えられる。
Inhibitors of adaptive immune checkpoints have shown promise as cancer treatments. CD47 is an innate immune checkpoint receptor broadly expressed on normal tissues and overexpressed on many tumors. Binding of tumor CD47 to signal regulatory protein alpha (SIRPα) on macrophages and dendritic cells triggers a "don't eat me" signal that inhibits phagocytosis enabling escape of innate immune surveillance. Blocking CD47/SIRPα interaction promotes phagocytosis reducing tumor burden in numerous xenograft and syngeneic animal models. We have developed a next-generation humanized anti-CD47 antibody, AO-176, that not only blocks the CD47/SIRPα interaction to induce tumor cell phagocytosis, but also induces tumor cytotoxicity in hematologic and solid human tumor cell lines, but not normal noncancerous cells, by a cell autonomous mechanism (not ADCC). AO-176 also binds preferentially to tumor versus many normal cell types. In particular, AO-176 binds negligibly to RBCs in contrast to tumor cells, even at high concentrations up to 200 μg/mL and does not agglutinate RBCs up to 1 mg/mL These properties are expected not only to decrease the antigen sink, but also to minimize on-target clinical adverse effects observed following treatment with other reported RBC-binding anti-CD47 antibodies. When tested in cynomolgus monkeys, AO-176 was well tolerated with no adverse effects. Finally, we show that AO-176 demonstrates dose-dependent antitumor activity in tumor xenograft models. Taken together, the unique properties and antitumor activity of our next-generation anti-CD47 antibody, AO-176, distinguishes it from other CD47/SIRPα axis targeting agents in clinical development.
©2019 American Association for Cancer Research.