臍帯血幹細胞由来のCD16 NK細胞が抗CD47抗体を用いて急性リンパ芽球性白血病細胞を駆除しました

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Life Sci..2020 Feb;242:117223. S0024-3205(19)31151-8. doi: 10.1016/j.lfs.2019.117223.Epub 2019-12-24.

臍帯血幹細胞由来のCD16 NK細胞が抗CD47抗体を用いて急性リンパ芽球性白血病細胞を駆除しました

Cord blood stem cell derived CD16 NK cells eradicated acute lymphoblastic leukemia cells using with anti-CD47 antibody.

Behnaz Valipour
Ali Abedelahi
Elahe Naderali
Kobra Velaei
Aliakbar Movassaghpour
Mehdi Talebi
Soheila Montazersaheb
Mohammad Karimipour
Masoud Darabi
Hadi Chavoshi
Hojjatollah Nozad Charoudeh

PMID: 31881222 DOI: 10.1016/j.lfs.2019.117223.

抄録

急性リンパ芽球性白血病（ALL）は、正常細胞よりも高いCD47発現量を有する小児および成人の侵攻性の癌です。ALL化学療法には多くの副作用があり、ほとんどの場合、効果がありません。しかし、ナチュラルキラー（NK）細胞を用いた免疫療法の登場により、がん治療の成功への期待が高まっていますが、臨床的に必要なNK細胞の調整はまだ研究が進んでいません。特に、CD16(FCγIIIa)NK細胞は、抗体依存性細胞傷害性（ADCC）メカニズムで腫瘍細胞を除去します。そこで、抗CD47ブロッキング抗体を用いて、臍帯血幹細胞由来CD16 NK細胞のADCC効果を評価した。その結果、CD34陽性臍帯血細胞からCD16 NK細胞はIL-2, IL-15, IL-21サイトカインを用いてin vitroで効率的に生成したが、用量依存性は認められなかった。培養14日目のCD34細胞由来のCD16細胞は、抗CD47抗体を使用した場合、ALL細胞のアポトーシスを効率的に増加させ、INFγを産生し、CD107-aの発現を増加させた（約30～40％増加）。興味深いことに、CD16 NK細胞のALL細胞に対する細胞毒性は、マクロファージとの併用でわずかに増加した（10％程度）。以上のことから、抗CD47抗体を用いたがん治療において、臍帯血幹細胞由来のCD16 NK細胞が抗腫瘍免疫応答を発揮することが期待されます。

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is an aggressive cancer in children and adults which possess higher CD47 expression than normal cells. ALL chemotherapy has a lot of side effects and in most cases is ineffective. However arrival of Natural killer (NK) cell immunotherapy raised hopes for successful treatment of cancers, tailoring NK cells to meet clinical requirements is still under investigation. Of note, CD16 (FCγIIIa) NK cells eliminate tumor cells with antibody dependent cell cytotoxicity (ADCC) mechanism. Therefore, we evaluated ADCC effect of cord blood stem cell derived CD16 NK cells with using anti CD47 blocking antibody. CD16 NK cells generated efficiently from CD34 positive cord blood cells in vitro using IL-2, IL-15 and IL-21 cytokines, although it was not dose dependent. CD16 cells derived from CD34 cells in day 14 of culture efficiently increased apoptosis in ALL cells, produced INFγ and increased CD107-a expression when used anti CD47 antibody (increased around 30-40%). Interestingly, CD16 NK cell cytotoxicity slightly increased in combination with macrophages against ALL cells (around 10%). Taken together, our findings induced this hope that cord blood stem cell derived CD16 NK cells exploit antitumor immune response in cancer therapy with using anti-CD47 antibody.