トリメトプリム古くからある抗菌薬をテンプレートにして、新たなターゲットを探索する。新規トリメトプリム類似体の合成、生物活性、分子モデリング研究

Trimethoprim: An Old Antibacterial Drug as a Template to Search for New Targets. Synthesis, Biological Activity and Molecular Modeling Study of Novel Trimethoprim Analogs.

• Agnieszka Wróbel
• Dawid Maliszewski
• Maciej Baradyn
• Danuta Drozdowska

抄録

アミド結合（-）を有するトリメトプリム（TMP）アナログを合成した。分子ドッキングおよびジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）阻害試験を行い，ジヒドロ葉酸還元酵素との結合親和性を確認した。エチジウム置換試験では、DNA 結合能が確認された。また、子牛胸腺 DNA、T4 コリファージ DNA、ポリ（dA-dT）、ポリ（dG-dC）を用いて、マイナーグルーブ内での DNA 結合の可能性を確認し、結合定数を決定した。さらに、新規化合物の作用機序についても検討した。その結果、TMPにアミド結合を付加することでDHFRに対する親和性が向上することが確認された。

A new series of trimethoprim (TMP) analogs containing amide bonds (-) have been synthesized. Molecular docking, as well as dihydrofolate reductase (DHFR) inhibition assay were used to confirm their affinity to bind dihydrofolate reductase enzyme. Data from the ethidium displacement test showed their DNA-binding capacity. Tests confirming the possibility of DNA binding in a minor groove as well as determination of the association constants were performed using calf thymus DNA, T4 coliphage DNA, poly (dA-dT) and poly (dG-dC). Additionally, the mechanism of action of the new compounds was studied. In conclusion, some of our new analogs inhibited DHFR activity more strongly than TMP did, which confirms, that the addition of amide bonds into the analogs of TMP increases their affinity towards DHFR.