ハプロイン不全腫瘍抑制因子Tip60が発がん性オーロラBキナーゼをネガティブに制御する

Haploinsufficient tumor suppressor Tip60 negatively regulates oncogenic Aurora B kinase.

• Arnab Bose
• Surabhi Sudevan
• Vinay J Rao
• Hiroki Shima
• Arun Kumar Trivedi
• Kazuhiko Igarashi
• Tapas K Kundu

抄録

オーロラキナーゼは、有糸分裂の重要な制御因子であるセリン/スレオニンキナーゼのグループを代表するものである。ゲノム増幅、遺伝子転写の増加、またはそのアロステリックアクチベーターの過剰発現に起因するオーロラキナーゼB（AurkB）の発現異常は、悪性表現型の開始および維持を可能にする。細胞内のAurkBのレベルはよく整理されているが、細胞分裂とは無関係にAurkBの安定性や活性に関連する研究は不足している。我々は、AurkBが異なるファミリーに属するリジンアセチルトランスフェラーゼ（KAT）、すなわちp300とTip60によってアセチル化されることを報告している。また、ハプロイン不全の腫瘍抑制因子であるTip60は、AurkBのキナーゼドメイン内の2つの高度に保存されたリジン残基をアセチル化し、タンパク質の安定性だけでなく、キナーゼ活性にも影響を与えることがわかった。これらの結果は、がん化した状態で観察されるように、Tip60のダウンレギュレーションによってAurkBの「全体的な活性」が上昇する可能性を示唆している。したがって、本研究は、AurkBとTip60の間の重要な機能的相互作用を明らかにするものであり、その脆弱性は発がんの初期イベントである可能性がある。

The Aurora kinases represent a group of serine/threonine kinases which are crucial regulators of mitosis. Dysregulated Aurora kinase B (AurkB) expression, stemming from genomic amplification, increased gene transcription or overexpression of its allosteric activators, is capable of initiating and sustaining malignant phenotypes. Although AurkB level in cells is well-orchestrated, studies that relate to its stability or activity, independent of mitosis, are lacking. We report that AurkB undergoes acetylation by lysine acetyltransferases (KATs) belonging to different families, namely by p300 and Tip60. The haploinsufficient tumor suppressor Tip60 acetylates two highly conserved lysine residues within the kinase domain of AurkB which not only impinges the protein stability but also its kinase activity. These results signify a probable outcome on the increase in "overall activity" of AurkB upon Tip60 downregulation, as observed under cancerous conditions. The present work, therefore, uncovers an important functional interplay between AurkB and Tip60, frailty of which may be an initial event in carcinogenesis.