TRMT1 の知的障害に関連したミスセンス変異は、tRNA の修飾と酵素活性の再構成に障害を与える

An intellectual disability-associated missense variant in TRMT1 impairs tRNA modification and reconstitution of enzymatic activity.

• Kejia Zhang
• Jenna M Lentini
• Christopher T Prevost
• Mais O Hashem
• Fowzan S Alkuraya
• Dragony Fu

抄録

ヒトTRMT1遺伝子は、トランスファーRNA（tRNA）中のジメチルグアノシン（m2,2G）形成を触媒するRNAメチル化酵素をコードしている。TRMT1のフレームシフト変異は、ヒト集団において常染色体劣性知的障害（ID）の原因となることが示されているが、TRMT1の付加的な変異はまだ明らかにされていない。ここでは、発達遅延、知的障害、てんかんを呈する患者におけるTRMT1のホモ接合型ミスセンス変異について報告する。このミスセンス変異は、メチルトランスフェラーゼドメイン内のアルギニン残基をシステイン（R323C）に変化させ、タンパク質のフォールディングに影響を与えると考えられている。TRMT1-R323Cを発現する患者細胞では、tRNA内のm2,2G修飾が欠損しており、この変異が機能喪失を引き起こすことが示唆されている。特に、TRMT1-R323C変異体はtRNAの結合を保持しているが、TRMT1欠損ヒト細胞ではm2,2Gの形成を抑制することができなかった。本研究の結果は、tRNA修飾活性を阻害するTRMT1の病原性点変異を同定し、TRMT1関連のID障害患者の細胞でm2,2G修飾が阻害されることを示している。

The human TRMT1 gene encodes an RNA methyltransferase enzyme responsible for catalyzing dimethylguanosine (m2,2G) formation in transfer RNAs (tRNAs). Frameshift mutations in TRMT1 have been shown to cause autosomal-recessive intellectual disability (ID) in the human population but additional TRMT1 variants remain to be characterized. Here, we describe a homozygous TRMT1 missense variant in a patient displaying developmental delay, ID, and epilepsy. The missense variant changes an arginine residue to a cysteine (R323C) within the methyltransferase domain and is expected to perturb protein folding. Patient cells expressing TRMT1-R323C exhibit a deficiency in m2,2G modifications within tRNAs, indicating that the mutation causes loss of function. Notably, the TRMT1 R323C mutant retains tRNA binding but is unable to rescue m2,2G formation in TRMT1-deficient human cells. Our results identify a pathogenic point mutation in TRMT1 that perturbs tRNA modification activity and demonstrate that m2,2G modifications are disrupted in the cells of patients with TRMT1-associated ID disorders.

© 2020 Wiley Periodicals, Inc.