グルコセレブロシダーゼ活性は病的なα-シヌクレイン刺激に対する神経細胞の感受性を調節する

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Neuron.2020 03;105(5):822-836.e7. S0896-6273(19)31046-3. doi: 10.1016/j.neuron.2019.12.004.Epub 2019-12-30.

グルコセレブロシダーゼ活性は病的なα-シヌクレイン刺激に対する神経細胞の感受性を調節する

Glucocerebrosidase Activity Modulates Neuronal Susceptibility to Pathological α-Synuclein Insult.

Michael X Henderson
Samantha Sedor
Ian McGeary
Eli J Cornblath
Chao Peng
Dawn M Riddle
Howard L Li
Bin Zhang
Hannah J Brown
Modupe F Olufemi
Danielle S Bassett
John Q Trojanowski
Virginia M Y Lee

PMID: 31899072 PMCID: PMC7060125. DOI: 10.1016/j.neuron.2019.12.004.

抄録

GBA1遺伝子の変異は、パーキンソン病（PD）とレビー小体型認知症（DLB）の最も一般的な遺伝的危険因子である。GBA1はリソソーム脂質ヒドロラーゼであるグルコセレブロシダーゼ（GCase）をコードしており、その活性はα-シヌクレインの蓄積と関連している。本研究では、海馬、皮質、中脳ニューロン、アストロサイトの培養、トランスジェニックマウスおよび非トランスジェニックマウスのPDモデルにおいて、GCase活性とα-シヌクレインの病原性および非病原性の両方との関係を系統的に調べた。GCase活性の低下はα-シヌクレインの凝集にはつながらないことがわかった。しかし、既存のα-シヌクレインが誤って折り畳まれた状態では、GCase活性は神経細胞の病的感受性を調節することがわかった。さらに、この調節はニューロンのタイプに依存するのではなく、むしろ病理学的なα-シヌクレインシードのレベルによって駆動されることが示された。この研究は、GBA1の突然変異がPDの病因にどのように影響を与えるかを理解するための意味を持ち、新規治療法を試験するためのプラットフォームを提供するものである。

Mutations in the GBA1 gene are the most common genetic risk factor for Parkinson's disease (PD) and dementia with Lewy bodies (DLB). GBA1 encodes the lysosomal lipid hydrolase glucocerebrosidase (GCase), and its activity has been linked to accumulation of α-synuclein. The current study systematically examines the relationship between GCase activity and both pathogenic and non-pathogenic forms of α-synuclein in primary hippocampal, cortical, and midbrain neuron and astrocyte cultures, as well as in transgenic mice and a non-transgenic mouse model of PD. We find that reduced GCase activity does not result in aggregation of α-synuclein. However, in the context of extant misfolded α-synuclein, GCase activity modulates neuronal susceptibility to pathology. Furthermore, this modulation does not depend on neuron type but rather is driven by the level of pathological α-synuclein seeds. This study has implications for understanding how GBA1 mutations influence PD pathogenesis and provides a platform for testing novel therapeutics.