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骨髄腫細胞におけるHSF1活性化とボルテゾミブ感受性におけるApg-1の役割
Role of Apg-1 in HSF1 activation and bortezomib sensitivity in myeloma cells.
PMID: 31899217 DOI: 10.1016/j.exphem.2019.12.007.
抄録
細胞をボルテゾミブ（BTZ）に曝露すると、主に熱ショック因子1（HSF1）によって制御されている熱ショックタンパク質（HSP）の発現が活性化される可能性がある。我々は、多発性骨髄腫（MM）細胞において HSF1 をサイレンシングすることにより、HSF1 の活性化とボルテゾミブ感受性における Apg-1（HSPA4L、HSP110 ファミリーの一種である）の役割を明らかにした。その結果、BTZ 濃度の上昇に伴って Apg-1 蛋白質レベルが上昇することが確認された。Apg-1 誘導のメカニズムを調べるために、HSF1 転座を評価したところ、BTZ 誘導性の HSF1 核への転座が認められた。さらに、Apg-1サイレンシングによるBTZ感受性の上昇は、カスパーゼ3とPARPの切断によるものである可能性が示唆された。さらに、HSF1をshRNAまたはトリプトライドでサイレンシングすると、有意なBTZ感受性が得られた。また、骨髄腫細胞が骨髄間質細胞株（Hs-5）に付着している場合には、BTZによる細胞死に対してより深い効果を示した。以上のことから、Apg-1のノックダウンは骨髄腫細胞をボルテゾミブ治療に感作することが明らかになり、多発性骨髄腫治療に新たなアプローチを提供する可能性があると考えられる。
Exposure of cells to bortezomib (BTZ) could activate heat shock protein (HSP) expression, which is regulated mainly by heat shock factor 1 (HSF1). We determined the role of Apg-1 (HSPA4L, a member of the HSP110 family) in HSF1 activation and bortezomib sensitivity by silencing HSF1 in multiple myeloma (MM) cells. We observed that the Apg-1 protein level was upregulated as BTZ concentration increased. To investigate the mechanism underlying Apg-1 induction, we evaluated the HSF1 translocation and found BTZ-inducible transposition to the nucleus of HSF1. In addition, cleaved caspase 3 and PARP might account for increased BTZ sensitivity on Apg-1 silencing. Furthermore, silencing HSF1 with shRNA or triptolide resulted in significant BTZ sensitivity. It had a more profound effect on cell death caused by BTZ when myeloma cells were adherent to bone marrow stromal cell lines (Hs-5). In summary, we found that Apg-1 knockdown sensitized myeloma cells to bortezomib treatment, which may provide a new approach in multiple myeloma treatment.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.