脊髄損傷ラットにおける膀胱リモデリングに対するα-1A/Dアドレナリン受容体拮抗薬およびホスホジエステラーゼ5型阻害薬の効果

[Effects of alpha-1A/D adrenoceptor antagonist and phosphodiesterase type 5 inhibitor on bladder remodeling in rats with spinal cord injury].

• Katsumi Kadekawa
• Kimio Sugaya
• Naoki Yoshimura

抄録

脊髄損傷(SCI)は、デトラクターの過活動とデトラクターとスフィンク ターの機能不全を引き起こし、その結果、非効率的な排便と肥大や線維化などの膀胱壁組織 のリモデリングを引き起こす可能性がある。しかし、膀胱リモデリングを制御するための有効なモダリティはない。α1A/D-アドレナリン受容体(α-AR)拮抗薬であるナフトピジルやホスホジエステラーゼ5型(PDE-5)阻害薬であるタダラフィルがSCI後の膀胱壁リモデリングを抑制するかどうかを明らかにするために、ナフトピジルまたはタダラフィル投与の有無にかかわらず、SCIラットを用いて膀胱および尿道活性、膀胱の虚血性および線維化変化を調べた。成体雌スプラague-Dawleyラットを、(1)正常（脊髄無傷）、(2)ビヒクルSCI、(3)ナフトピジルSCI、(4)タダラフィルSCIの4つのグループに分けた。脊髄損傷群では、ラットはTh9-10の脊髄切断を受けた後、ビヒクル、ナフトピジルまたはタダラフィルを12週間経口投与した。膀胱と尿道圧、線維化関連分子と虚血マーカーのmRNAレベル、膀胱コラーゲンとエラスチンの組成を評価した。ナフトピジル治療は、SCI初期の虚血および線維化マーカーのmRNAレベルの上昇を減少させ、SCI後期の膀胱コンプライアンスおよび排尿効率の低下、および膀胱壁のコラーゲン濃度の上昇を改善した。また、タダラフィル投与により、線維化マーカーのmRNAレベルの上昇、膀胱コンプライアンスの低下、およびSCI後期におけるコラーゲン濃度の上昇が抑制された。これらの結果から、PDE-5阻害剤とα-AR拮抗剤の治療は、脊髄損傷後の膀胱リモデリングを改善することが示唆された。

Spinal cord injury (SCI) can lead to detrusor overactivity and detrusor-sphincter dyssynergia, which result in inefficient voiding and bladder wall tissue remodeling such as hypertrophy and fibrosis. However, no effective modality for controlling the bladder remodeling is available. In order to clarify whether an alpha1A/D-adrenoceptor (α-AR) antagonist, naftopidil, or a phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitor, tadalafil, prevents bladder wall remodeling after SCI, we examined the bladder and urethral activity as well as ischemic and fibrotic changes in the bladder using SCI rats with or without naftopidil or tadalafil treatment. Adult female Sprague-Dawley rats were divided into 4 groups; (1) normal (spinal cord intact), (2) vehicle SCI, (3) naftopidil SCI, and (4) tadalafil SCI groups. In SCI groups, rats underwent Th9-10 spinal cord transection followed by oral application of vehicle, naftopidil or tadalafil for 12 weeks. Bladder and urethral pressures, mRNA levels of fibrosis-related molecules and ischemia markers and the composition of bladder collagen and elastin were evaluated. Naftopidil treatment reduced the upregulation of mRNA levels of ischemia and fibrosis markers at the early phase of SCI, and ameliorated the decrease of bladder compliance and voiding efficiency, and the increase of collagen concentration in the bladder wall at the late phase of SCI. Tadalafil treatment reduced the upregulation of mRNA levels of fibrosis markers, the decrease of bladder compliance and the increase of collagen concentration at the late phase of SCI. These results suggest that PDE-5 inhibitors and α-AR antagonists treatments improved the bladder remodeling after SCI.