次世代の抗免疫チェックポイント抗体

[Next generation of anti-immune checkpoints antibodies].

• Nathalie Bonnefoy
• Daniel Olive
• Bernard Vanhove

抄録

免疫チェックポイントは、活性化を増強または減衰させることにより、初期の抗原駆動型T細胞刺激のバランスをとり、効率的な免疫応答の共存と自己耐性の維持を可能にします。腫瘍学では、現在、T細胞、NK細胞または骨髄系細胞の応答の活性を増幅するために阻害剤によって標的とされているチェックポイントは、CTLA-4（細胞溶解性Tリンパ球関連抗原4またはCD152）、PD-1（プログラムされた細胞死1またはCD279）、PD-L1（プログラムされた細胞死リガンド1またはCD274）、LAG-3（リンパ球活性化遺伝子3）で構成されています。またはＣＤ２２３）、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有-３）、ＴＩＧＩＴ（ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）、ＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー）、Ｂ７／Ｈ３（またはＣＤ２７６）、ＫＩＲ（キラー細胞免疫グロブリン様受容体）、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体）、ＣＤ４７またはＣＤ１７２ａ。他の「チェックポイント」は、T細胞の共刺激を直接的に増幅させるために、薬理学的にトリガーされている。これらの分子のうち、ＣＤ２８、ＣＤ１３７（４-１ＢＢとも呼ばれる）、ＯＸ４０［腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４）とも呼ばれる］、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体ファミリー関連タンパク質）またはＣＤ４０もまた、腫瘍学において試験されており、最も多くの場合、阻害性チェックポイント阻害剤との組み合わせで試験されている。自己免疫疾患や炎症性疾患では、チェックポイント阻害薬または活性化薬（LAG-3、CD28、CD40L）も試験されている。このレビューでは、特に作用機序が研究されている免疫チェックポイントのモジュレーターに焦点を当てています。ここでは、網羅的に説明することはできませんので、免疫系のコントロールポイントの作用を調節するモノクローナル抗体（MAbs）または組換え蛋白質をすべて表Ⅰにまとめました（私たちの知る限り）。

Immune checkpoints balance initial antigen-driven T cell stimulation by enhancing or dampening activation, allowing co-existence of efficient immune responses and maintenance of self-tolerance. In oncology, checkpoints currently targeted by inhibitors to amplify activity of T cell, NK cells or myeloid cells responses comprise CTLA-4 (cytolytic T-lymphocyte-associated antigen 4 or CD152), PD-1 (programmed cell death 1, or CD279), PD-L1 ( programmed cell death-ligand 1, or CD274), LAG-3 (Lymphocyte-activation gene 3, or CD223), TIM3 (T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3), TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains ), VISTA (V-domain Ig suppressor of T cell activation), B7/H3 (or CD276), KIR (killer-cell immunoglobulin-like receptor), NKG2A, CD39, CD73, CSF1R (colony-stimulating factor 1 receptor), CD47 or CD172a. Other "checkpoints" are being pharmacologically triggered in order to directly amplify T cell co-stimulation. Among these molecules, CD28, CD137 (also called 4-1BB), OX40 [also called tumor necrosis factor receptor superfamily, member 4 (TNFRSF4)], GITR (Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor family-related protein) or CD40 are also tested in oncology, most often in combination with an inhibitory checkpoint inhibitor. In autoimmune and inflammatory diseases, checkpoint inhibitors or activators (LAG-3, CD28, CD40L) are also being tested. In this review, we focus on some modulators of immune checkpoints for which the mechanism of action has been particularly studied. As this description cannot be exhaustive, we have grouped in Table I all monoclonal antibodies (MAbs) or recombinant proteins in clinical use (to our knowledge), modulating the action of a control point of the immune system.

タイトル:

免疫チェックポイントを調節する抗悪性腫瘍の将来的な機能。

Title: Les futures générations d’anticorps modulateurs des points de contrôle de la réponse immunitaire.

抄録:

免疫システムの制御点は、抗悪性腫瘍の偵察と、それを制御するために必要とされる、免疫システムの制御点を構成しています。阻害または活性化されたリンパ球とmyéloïdes細胞、特にリンパ球のT régulateurs（Tregulateurs）、permettant ainsi de combiner réponses immunes et maintien de la tolérance aui。癌学的には、抑制点の抑制は、免疫反応を増幅させることになります。これらの対照的な点について阻害剤は、アンタゴニストが臨床的に利用されていない場合は、CTLA-4（細胞溶解性Tリンパ球関連抗原4またはCD152）、PD-1（プログラムされた細胞死1、またはCD279）、PD-L1（プログラムされた細胞死リガンド1、またはCD274）を提供しています。LAG-3（リンパ球活性化遺伝子3、またはCD223）、TIM3（T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有3）、TIGIT（IgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体）、VISTA（T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー）、またはB7/H3（またはCD276）。活性化ポイントの刺激は、共活性化CD28、CD137（特に4-1BB）、OX40 [特に4-1BB]、OX40 [特に4-1BB腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー4（TNFRSF4）]、GITR（グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体ファミリー関連タンパク質）、またはCD40は、がん診療でテストされており、さらに重要なのは、ポイント阻害剤の拮抗剤との併用です。自己免疫疾患や炎症性疾患では、活性化ポイント拮抗薬（CD28、CD40）と抑制ポイント拮抗薬（LAG-3）があります。この記事では、アクションのメカニズムが特に重要な役割を果たしている特定のコントロ ールポイントのモジュレーターに焦点を当てています。これらの記述は、網羅的なものではありませんが、私たちは、第一表に、アンチコルプ・モノクローナル（AcM）またはプロテのアンサンブルを再グループ化しました。このように、免疫システムのコントロ ールポイントの作用を調節します。

Abstract: Les points de contrôle du système immunitaire sont des systèmes moléculaires qui complètent les processus déclenchés par la reconnaissance antigénique en contrôlant l’inhibition ou l’activation des lymphocytes et des cellules myéloïdes, notamment celle des lymphocytes T régulateurs (Treg), permettant ainsi de combiner réponses immunes et maintien de la tolérance au soi. En cancérologie, l’inhibition de points de contrôle inhibiteurs vise à amplifier les réponses immunitaires existantes dirigées contre les tumeurs. Parmi ces points de contrôle inhibiteurs, dont des antagonistes sont en utilisation clinique, se trouvent CTLA-4 (cytolytic T-lymphocyte-associated antigen 4 ou CD152), PD-1 (programmed cell death 1, ou CD279), PD-L1 (programmed cell death-ligand 1, ou CD274), LAG-3 (Lymphocyte-activation gene 3, ou CD223), TIM3 (T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3), TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains), VISTA (V-domain Ig suppressor of T cell activation), ou B7/H3 (ou CD276). La stimulation de points de contrôle activateurs tels que les molécules de co-activation CD28, CD137 (aussi appelé 4-1BB), OX40 [aussi appelé tumor necrosis factor receptor superfamily, member 4 (TNFRSF4)], GITR (Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor family-related protein) ou CD40, est également testée en cancérologie, le plus souvent en combinaison avec un antagoniste de point de contrôle inhibiteur. Dans les maladies auto-immunes et inflammatoires, des antagonistes de points de contrôle activateurs (CD28, CD40) et des agonistes de points de contrôle inhibiteurs (LAG-3) sont également à l’essai. Dans cette revue, nous mettons l’accent sur certains modulateurs de points de contrôle pour lesquels le mécanisme d’action a été particulièrement étudié. Cette description ne pouvant être exhaustive, nous avons regroupé dans le Tableau I l’ensemble des anticorps monoclonaux (AcM) ou protéines recombinantes en usage clinique à notre connaissance, modulant l’action d’un point de contrôle du système immunitaire.

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