三酸化ヒ素を用いたABT-737標的療法の子宮頸がん細胞への適応は、細胞死のユニークな経路を介して改善される

The Application of Arsenic Trioxide in Ameliorating ABT-737 Target Therapy on Uterine Cervical Cancer Cells through Unique Pathways in Cell Death.

• I-Lun Hsin
• Ying-Hsiang Chou
• Wei-Li Hung
• Jiunn-Liang Ko
• Po-Hui Wang

抄録

B細胞リンパ腫-2（Bcl-2）ファミリー阻害剤であるABT-737は、がん細胞のアポトーシスを活性化します。三酸化ヒ素は癌細胞の生存を損なうアポトーシス活性化剤である。本研究の目的は、ABT-737と三酸化ヒ素の併用療法の子宮頸がん細胞に対する効果を評価することであった。MTT（3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-25-ジフェニルテトラゾリウムブロミド）アッセイにより、ABT-737と三酸化ヒ素が子宮頸がん細胞に対して相乗効果を示すことが明らかになった。三酸化ヒ素は、ABT-737が誘発するアポトーシスとカスパーゼ-7の活性化を促進し、ABT-737が媒介する抗アポトーシス蛋白質Mcl-1の減少を促進した。三酸化ヒ素は、ABT-737を介したCDK6とチミジル酸合成酵素の減少を促進することが明らかになった。三酸化ヒ素は、ABT-737によるミトコンドリア膜電位の低下を促進し、ABT-737によるANT発現の低下を促進した。しかし、ABT-737が誘発する活性酸素は三酸化ヒ素では増強されなかった。また、ABT-737を併用することで、SiHa細胞において抗アポトーシス・オートファジーが誘導された。本研究は、ABT-737と三酸化ヒ素の併用療法が、アポトーシスを介して子宮頸がん細胞に相乗的な効果を誘導することを示した初めての研究である。本研究の結果は、子宮頸がん治療の新たな知見を提供するものである。

ABT-737, a B cell lymphoma-2 (Bcl-2) family inhibitor, activates apoptosis in cancer cells. Arsenic trioxide is an apoptosis activator that impairs cancer cell survival. The aim of this study was to evaluate the effect of a combination treatment with ABT-737 and arsenic trioxide on uterine cervical cancer cells. MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-25-diphenyltetrazolium bromide) assay revealed that ABT-737 and arsenic trioxide induced a synergistic effect on uterine cervical cancer cells. Arsenic trioxide enhanced ABT-737-induced apoptosis and caspase-7 activation and the ABT-737-mediated reduction of anti-apoptotic protein Mcl-1 in Caski cells. Western blot assay revealed that arsenic trioxide promoted the ABT-737-mediated reduction of CDK6 and thymidylate synthetase in Caski cells. Arsenic trioxide promoted ABT-737-inhibited mitochondrial membrane potential and ABT-737-inhibited ANT expression in Caski cells. However, ABT-737-elicited reactive oxygen species were not enhanced by arsenic trioxide. The combined treatment induced an anti-apoptosis autophagy in SiHa cells. This study is the first to demonstrate that a combination treatment with ABT-737 and arsenic trioxide induces a synergistic effect on uterine cervical cancer cells through apoptosis. Our findings provide new insights into uterine cervical cancer treatment.