アデノウイルスベクターを用いた腫瘍新生血管新生へのターゲティングにより、播種性新生物病変に対する有効ながん遺伝子治療を実現する

Targeting Tumor Neoangiogenesis via Targeted Adenoviral Vector to Achieve Effective Cancer Gene Therapy for Disseminated Neoplastic Disease.

• Myungeun Lee
• Zhi Hong Lu
• Jie Li
• Elena A Kashentseva
• Igor P Dmitriev
• Samir A Mendonca
• David T Curiel

抄録

これまで、がん遺伝子治療の応用は、局所的な、あるいは局所領域の腫瘍性疾患に限定されてきた。これは、転移性疾患への応用に必要な標的細胞選択性を具現化する遺伝子導入ベクターがないためである。この目的のために、我々はアデノウイルスをこの目的に適合させるための新しいベクター工学的パラダイムを探求してきた。私たちの新しい戦略は、機能的な相乗効果で動作する3つの異なるターゲティング手法を利用しています。転写ターゲティングはhROBO4プロモーターを介して達成され、このプロモーターは転写遺伝子の発現を増殖性血管内皮に制限する。ウイルスの結合は、細胞インテグリンの認識のために、ファイバーノブのHIループにRGD4Cペプチドを組み込むことによって変更されます。肝臓の隔離は、血清型スワップアプローチによる主要なキャプシドタンパク質ヘキソンへの第Ｘ因子結合のアブレーションによって緩和される。これらの技術を単一ベクターの薬剤という文脈で組み合わせることは、非常に独創的なアプローチである。播種性癌のマウスモデルを用いた研究により、我々のベクター剤の標的細胞選択性が検証された。また、これらのベクターの改良により、治療効果が明らかに向上したことにも注目したい。ベクターターゲティングの価値は普遍的に認識されていますが、がん遺伝子治療における直接的な有用性を検証した報告はほとんどありません。この点で、我々の論文は、播種性腫瘍性疾患の厳しいデリバリーの文脈において、これらの方法が直接的な利益をもたらす可能性を検証したものである。このように、ベクターターゲティングを改善する努力は、がん遺伝子治療の可能性を完全に実現するための重要な方向性を示している。

The application of cancer gene therapy has heretofore been restricted to local, or locoregional, neoplastic disease contexts. This is owing to the lack of gene transfer vectors, which embody the requisite target cell selectivity required for metastatic disease applications. To this end, we have explored novel vector engineering paradigms to adapt adenovirus for this purpose. Our novel strategy exploits three distinct targeting modalities that operate in functional synergy. Transcriptional targeting is achieved via the hROBO4 promoter, which restricts transgene expression to proliferative vascular endothelium. Viral binding is modified by incorporation of an RGD4C peptide in the HI loop of the fiber knob for recognition of cellular integrins. Liver sequestration is mitigated by ablation of factor X binding to the major capsid protein hexon by a serotype swap approach. The combination of these technologies into the context of a single-vector agent represents a highly original approach. Studies in a murine model of disseminated cancer validated the target cell selectivity of our vector agent. Of note, clear gains in therapeutic index accrued these vector modifications. Whereas there is universal recognition of the value of vector targeting, very few reports have validated its direct utility in the context of cancer gene therapy. In this regard, our article validates the direct gains that may accrue these methods in the stringent delivery context of disseminated neoplastic disease. Efforts to improve vector targeting thus represent a critical direction to fully realize the promise of cancer gene therapy.

©2020 American Association for Cancer Research.