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高血圧ラットに誘発された後虚血性急性腎障害における高気圧酸素前処理とNADPH酸化酵素阻害の役割
Hyperbaric oxygen preconditioning and the role of NADPH oxidase inhibition in postischemic acute kidney injury induced in spontaneously hypertensive rats.
PMID: 31914135 PMCID: PMC6948727. DOI: 10.1371/journal.pone.0226974.
抄録
腎虚血/再灌流障害は急性腎障害（AKI）の一般的な原因であり，高血圧はAKIの発生率の増加に寄与している可能性がある．本研究の目的は，腎虚血再灌流傷害後の自然発症高血圧ラット（SHR）の酸化ストレス，腎機能および構造に及ぼす高気圧酸素（HBO）の単回投与および併用投与の影響を検討することであった。HBO前処理は、1日2回、2日連続で純酸素（2.026 bar）に60分間曝露し、AKI誘導の24時間前に行った。AKI誘導は、右腎臓を摘出し、左腎動脈を45分間クランプして虚血を行った。NADPH酸化酵素阻害は、再灌流の5分前にアポカイニン（40mg/kg b.m.を静脈内投与）により誘導した。AKIでは腎血管抵抗が有意に増加し、腎血流が低下したが、アポカイニン処理後に有意に改善した。また、アポカイニン治療の有無にかかわらず、HBO前処理を行うと、腎血行動態に改善がみられた。AKIは血漿中のクレアチニン、尿素、リン酸値、脂質過酸化を有意に増加させた。すべての治療群でクレアチニン、尿素、リン酸値の低下を伴う顕著な改善が観察された。HBO前処理は、単独またはアポカイニンとの併用により、AKI誘導に起因する血漿中の脂質過酸化を減少させた。また、アポカイニンと併用することで、赤血球中のカタラーゼ活性および孤発性、グルタチオン還元酵素活性を増加させた。AKI誘導では血漿KIM-1濃度が有意に上昇したが、HBO前処理、単独またはアポカイニンとの併用では血漿KIM-1濃度が低下した。腎の形態学的変化を考慮すると、AKI誘導後の形態学的変化はすべての治療群で有意に改善され、尿細管拡張、コルチコ髄質帯の尿細管壊死、PAS陽性ギプス形成が減少していた。これらの結果から、NADPHオキシダーゼ阻害と高気圧酸素前処理は、NADPHオキシダーゼ阻害の有無にかかわらず有益な効果を有する可能性があることが明らかになったが、それらの保護的役割については、さらなる研究で評価されるべきである。
Renal ischemia/reperfusion injury is a common cause of acute kidney injury (AKI) and hypertension might contribute to the increased incidence of AKI. The purpose of this study was to investigate the effects of single and combined hyperbaric oxygen (HBO) preconditioning and NADPH oxidase inhibition on oxidative stress, kidney function and structure in spontaneously hypertensive rats (SHR) after renal ischemia reperfusion injury. HBO preconditioning was performed by exposing to pure oxygen (2.026 bar) twice a day for two consecutive days for 60 minutes, and 24h before AKI induction. For AKI induction, the right kidney was removed and ischemia was performed by clamping the left renal artery for 45 minutes. NADPH oxidase inhibition was induced by apocynin (40 mg/kg b.m., intravenously) 5 minutes before reperfusion. AKI significantly increased renal vascular resistance and reduced renal blood flow, which were significantly improved after apocynin treatment. Also, HBO preconditioning, with or without apocynin treatment showed improvement on renal hemodynamics. AKI significantly increased plasma creatinine, urea, phosphate levels and lipid peroxidation in plasma. Remarkable improvement, with decrease in creatinine, urea and phosphate levels was observed in all treated groups. HBO preconditioning, solitary or with apocynin treatment decreased lipid peroxidation in plasma caused by AKI induction. Also, combined with apocynin, it increased catalase activity and solitary, glutathione reductase enzyme activity in erythrocytes. While AKI induction significantly increased plasma KIM- 1 levels, HBO preconditioning, solitary or with apocynin decreased its levels. Considering renal morphology, significant morphological alterations present after AKI induction were significantly improved in all treated groups with reduced tubular dilatation, tubular necrosis in the cortico-medullary zone and PAS positive cast formation. Our results reveal that NADPH oxidase inhibition and hyperbaric oxygen preconditioning, with or without NADPH oxidase inhibition may have beneficial effects, but their protective role should be evaluated in further studies.