GP130サイトカイン受容体シグナルの欠乏は、拡張シュトゥヴェ・ヴィーデマン症候群を引き起こす

Absence of GP130 cytokine receptor signaling causes extended Stüve-Wiedemann syndrome.

• Yin-Huai Chen
• Giedre Grigelioniene
• Phillip T Newton
• Jacob Gullander
• Maria Elfving
• Anna Hammarsjö
• Dominyka Batkovskyte
• Hessa S Alsaif
• Wesam I Y Kurdi
• Firdous Abdulwahab
• Veerabahu Shanmugasundaram
• Luke Devey
• Séverine Bacrot
• Jana Brodszki
• Celine Huber
• Ben Hamel
• David Gisselsson
• Nikos Papadogiannakis
• Katarina Jedrycha
• Barbara Gürtl-Lackner
• Andrei S Chagin
• Gen Nishimura
• Dominik Aschenbrenner
• Fowzan S Alkuraya
• Arian Laurence
• Valérie Cormier-Daire
• Holm H Uhlig

抄録

IL6ST遺伝子は、10個のサイトカインからなるIL-6サイトカインファミリーの共通シグナル伝達物質であるGP130をコードしている。これまでの研究では、LIFシグナル伝達を維持するサイトカイン選択的IL6ST欠損が同定されている。我々は、先天性血小板減少症、湿疹性皮膚炎、腎異常、および欠損性急性期反応などの付加的な特徴を有する骨格形成不全および新生児肺機能障害を特徴とする致死的なStüve-Wiedemann様症候群を呈した少なくとも5人の罹患者を持つ3つの無関係な家族について記述する。我々は、IL6STの本質的な機能喪失変異体（ホモ接合性ナンセンス変異体とエクソンスキップを伴うホモ接合性イントロニックスプライス変異体）を同定した。機能試験では、IL-6、IL-11、IL-27、オンコスタチンM（OSM）、白血病抑制因子（LIF）を含むGP130依存性サイトカインに対する細胞応答がないことが示された。患者由来の細胞にレンティウイルスを導入してGP130を遺伝的に再構成することで、シグナル伝達障害を逆転させることができた。この研究は、ヒトにおけるGP130依存性サイトカインの全ファミリーのシグナル伝達の完全な欠如によって引き起こされる新たな遺伝的症候群を同定し、出生前および周産期の発生におけるLIFシグナル伝達経路の重要性を明らかにした。

The gene IL6ST encodes GP130, the common signal transducer of the IL-6 cytokine family consisting of 10 cytokines. Previous studies have identified cytokine-selective IL6ST defects that preserve LIF signaling. We describe three unrelated families with at least five affected individuals who presented with lethal Stüve-Wiedemann-like syndrome characterized by skeletal dysplasia and neonatal lung dysfunction with additional features such as congenital thrombocytopenia, eczematoid dermatitis, renal abnormalities, and defective acute-phase response. We identified essential loss-of-function variants in IL6ST (a homozygous nonsense variant and a homozygous intronic splice variant with exon skipping). Functional tests showed absent cellular responses to GP130-dependent cytokines including IL-6, IL-11, IL-27, oncostatin M (OSM), and leukemia inhibitory factor (LIF). Genetic reconstitution of GP130 by lentiviral transduction in patient-derived cells reversed the signaling defect. This study identifies a new genetic syndrome caused by the complete lack of signaling of a whole family of GP130-dependent cytokines in humans and highlights the importance of the LIF signaling pathway in pre- and perinatal development.

© 2020 Chen et al.