インターロイキン-7はABCG2の阻害を介して非小細胞肺癌をシスプラチンに再寛解させる

Interleukin-7 Resensitizes Non-Small-Cell Lung Cancer to Cisplatin via Inhibition of ABCG2.

• Bin Ke
• Ting Wei
• Yuanyuan Huang
• Yuxin Gong
• Gang Wu
• Junfang Liu
• Xiaoting Chen
• Lin Shi

抄録

シスプラチン（DDP）による治療は、非小細胞肺がん（NSCLC）の治療に用いられる標準的な治療法の一つであり、がん細胞に根本的に抵抗性を生じさせ、最終的にはNSCLCにおける化学療法の有効性の障害となります。NSCLCのDDPに対する感作剤の探索は世界中で行われています。本研究では、IL-7がNSCLCの化学療法に対する抵抗性に及ぼす影響を検討した。A549細胞およびA549/DDP細胞（DDP耐性細胞）において、IL-7投与により、細胞生存率および増殖率の低下、細胞のアポトーシスおよびS停止の増加などのDDP誘発作用が有意に増強されることが観察され、IL-7投与によりDDP耐性NSCLC細胞がDDPに対して再感作されたことが示唆されました。その後、IL-7はPI3K/AKTシグナルの感受性を高め、ABCG2の発現を増加させた。IL-7RをノックダウンしてIL-7シグナルを阻害したり、PI3Kを活性化してPI3K/AKTシグナルを活性化したりすることで、IL-7によるDDPに対する再感作は消失し、ABCG2、p-PI3K、p-AKTの発現レベルが有意に高くなることがわかった。また、IL-7とDDPを併用することで、腫瘍組織におけるABCG2の発現レベルを低下させ、腫瘍の退縮を顕著に誘導することが確認された。これらの結果から、IL-7はアジュバント効果とは別に、DDPの多剤耐性を克服して化学療法の感受性を回復させることが可能であることが示唆された。

Treatment with cisplatin (DDP) is one of the standard therapies used to treat non-small-cell lung cancer (NSCLC) and fundamentally causes resistance in cancer cells, which eventually poses as an obstacle to the efficacy of chemotherapy in NSCLC. Efforts are on all over the world to explore a sensitizer of NSCLC to DDP. Here, we studied the effect of IL-7 on the resistance of NSCLC to chemotherapy. We observed that IL-7 treatment significantly enhanced DDP-induced effects in A549 and A549/DDP cells (DDP-resistant cells), including decreased cell viability and proliferation, as well as increased cell apoptosis and S arrest, indicating that IL-7 treatment resensitized DDP-resistant NSCLC cells to DDP. Subsequently, IL-7 enhanced the sensitivity of PI3K/AKT signaling and expressions of ABCG2 to DDP. By inhibiting IL-7 signaling via IL-7R knockdown or activating PI3K/AKT signaling via PI3K activation, the resensitization to DDP by IL-7 was abrogated, and the expression levels of ABCG2, p-PI3K, and p-AKT were found to be significantly higher. In vivo results also confirmed that IL-7 only in combination with DDP could remarkably induce tumor regression with reduced levels of ABCG2 in tumorous tissues. These findings indicate that IL-7, apart from its adjuvant effect, could overcome multidrug resistance of DDP to restore its chemotherapy sensitivity.

Copyright © 2019 Bin Ke et al.