ベイズ推論とマルチエンサンブルマルコフ状態モデルを用いた実験データとアポミオグロビンのシミュレーションされたアンサンブルの再構築

Reconciling Simulated Ensembles of Apomyoglobin with Experimental Hydrogen/Deuterium Exchange Data Using Bayesian Inference and Multiensemble Markov State Models.

• Hongbin Wan
• Yunhui Ge
• Asghar Razavi
• Vincent A Voelz

抄録

水素/重水素交換(HDX)は、アミノ酸分解能でタンパク質の構造ダイナミクスを調べるための強力な手法である。HDXはバックボーンの水素の溶媒への暴露を測定することができるため、分子動力学シミュレーションから得られた構造アンサンブルを洗練するためにHDX保護因子を使用することは困難でした。これには二つの課題があります。(1)交換からのバックボーンアミド保護と最も相関のある構造観測値を特定すること、(2)分子シミュレーションでこれらの観測値を制限し、実験値と一致するモデルアンサンブルを得ることである。ここでは、その両方の面で大きな進歩を遂げている。まず、我々は、モデルパラメータの完全な事後分布を保持するために使用されるベイズ推論アプローチを用いて、超長分子動力学シミュレーションの軌跡データからパラメトリック化された、シミュレーションされたアンサンブルの構造観測値からHDX保護因子の改良された予測器を説明する。次に、様々な温度と拘束バイアスで分子シミュレーションを行い、マルチエンサンブル・マルコフ状態モデル(MSM)を構築するために使用することで、実験的なHDX保護因子と一致するアンサンブルを得るための新しい方法を提示する。最後に、BICePs (Bayesian Inference of Conformational Populations) アルゴリズムをHDX保護因子予測器と一緒に使用して、どの熱力学的アンサンブルが実験と最もよく一致するかを推論し、MSM内の各コンフォーメーション状態の集団を推定します。アプローチを説明するために、我々は、pH 6でのアポミオグロビンのコンフォメーションアンサンブルをモデル化するためにHDX保護因子拘束と化学シフト拘束の組み合わせを使用しています。 結果として得られたアンサンブルは、実験とよく一致し、ヘムが存在しない場合の無秩序ならせんFとHの全原子構造についての洞察を与えてくれます。

Hydrogen/deuterium exchange (HDX) is a powerful technique to investigate protein conformational dynamics at amino acid resolution. Because HDX provides a measurement of solvent exposure of backbone hydrogens, ensemble-averaged over potentially slow kinetic processes, it has been challenging to use HDX protection factors to refine structural ensembles obtained from molecular dynamics simulations. This entails dual challenges: (1) identifying structural observables that best correlate with backbone amide protection from exchange and (2) restraining these observables in molecular simulations to model ensembles consistent with experimental measurements. Here, we make significant progress on both fronts. First, we describe an improved predictor of HDX protection factors from structural observables in simulated ensembles, parametrized from ultralong molecular dynamics simulation trajectory data, with a Bayesian inference approach used to retain the full posterior distribution of model parameters. We next present a new method for obtaining simulated ensembles in agreement with experimental HDX protection factors, in which molecular simulations are performed at various temperatures and restraint biases and used to construct multiensemble Markov State Models (MSMs). Finally, the BICePs (Bayesian Inference of Conformational Populations) algorithm is then used with our HDX protection factor predictor to infer which thermodynamic ensemble agrees best with the experiment and estimate populations of each conformational state in the MSM. To illustrate the approach, we use a combination of HDX protection factor restraints and chemical shift restraints to model the conformational ensemble of apomyoglobin at pH 6. The resulting ensemble agrees well with the experiment and gives insight into the all-atom structure of disordered helices F and H in the absence of heme.