組換えアディポネクチンペプチドは、Smad3 シグナル阻害を介して糖尿病マウスのミトコンドリアおよび ATF4-CHOP アポトーシス経路を抑制し、脳内出血後の神経細胞の生存を促進する

Recombinant adiponectin peptide promotes neuronal survival after intracerebral haemorrhage by suppressing mitochondrial and ATF4-CHOP apoptosis pathways in diabetic mice via Smad3 signalling inhibition.

• Xun Wu
• Jianing Luo
• Haixiao Liu
• Wenxing Cui
• Wei Guo
• Lei Zhao
• Hao Guo
• Hao Bai
• Kang Guo
• Dayun Feng
• Yan Qu

抄録

目的:

糖尿病のバイオマーカーであるアディポネクチン（APN）の低レベルは、脳内出血（ICH）の予後不良に関与している。ここでは、糖尿病マウスの脳内出血に対する血液脳関門透過性APNペプチド（APNp）の神経保護効果を実証し、その根底にあるメカニズムを探ることを目的とした。

OBJECTIVE: Low levels of adiponectin (APN), a biomarker of diabetes mellitus, have been implicated in the poor outcome of intracerebral haemorrhage (ICH). Herein, we aimed to demonstrate the neuroprotective effects of a blood-brain barrier-permeable APN peptide (APNp) on ICH injury in diabetic mice and explore the underlying mechanisms.

材料と方法:

コラゲナーゼ誘発性ICHを発症したマウスに組換えAPNpを腹腔内投与した。神経障害、脳水分量、神経アポトーシスを評価した。ウェスタンブロット法、免疫蛍光染色法、定量的 RT-PCR 法、透過型電子顕微鏡法を用いて、APNp が影響を受けるシグナル伝達経路を決定した。

MATERIALS AND METHODS: Recombinant APNp was administrated intraperitoneally to mice with collagenase-induced ICH. Neurological deficits, brain water content and neural apoptosis were assessed. Western blotting, immunofluorescence staining, quantitative RT-PCR and transmission electron microscopy were used to determine the signalling pathways affected by APNp.

結果:

アディポネクチンペプチドは、糖尿病マウスにおける ICH 後の神経アポトーシス、神経障害、脳浮腫を有意に緩和した。メカニズム的には、APNp はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマアクチベーター（PGC）-1α関連のミトコンドリア機能の回復を促進し、活性化転写因子 4（ATF4）-CCAAT-エンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（CHOP）誘発の神経アポトーシスを抑制しました。さらに、Smad3シグナルは、PGC-1αとATF4の発現を転写的に制御することで、この過程で制御的な役割を果たしていることが明らかになった。糖尿病マウスでは、ICH後のSmad3のリン酸化と核内転座がAPNpによって有意に抑制され、ミトコンドリアとATF4-CHOPのアポトーシス経路に対するAPNpの保護効果は、外因性トランスフォーミング成長因子（TGF）-β1処理によってSmad3が活性化された場合には打ち消された。

RESULTS: Adiponectin peptide significantly alleviated neural apoptosis, neurological deficits and brain oedema following ICH in diabetic mice. Mechanistically, APNp promoted the restoration of peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator (PGC)-1α related mitochondrial function and suppressed activating transcription factor 4 (ATF4)-CCAAT-enhancer-binding protein homologous protein (CHOP)-induced neural apoptosis. Furthermore, Smad3 signalling was found to play a regulatory role in this process by transcriptionally regulating the expression of PGC-1α and ATF4. APNp significantly suppressed the elevated phosphorylation and nuclear translocation of Smad3 after ICH in diabetic mice, while the protective effects of APNp on mitochondrial and ATF4-CHOP apoptosis pathways were counteracted when Smad3 was activated by exogenous transforming growth factor (TGF)-β1 treatment.

結論:

我々の研究は、APNp が糖尿病患者における ICH 損傷後の神経の生存を促進することを初めて証明し、APNp がミトコンドリアと ATF4-CHOP のアポトーシス経路を Smad3 に依存して抑制するという新たな機序を明らかにした。

CONCLUSIONS: Our study provided the first evidence that APNp promoted neural survival following ICH injury in the diabetic setting and revealed a novel mechanism by which APNp suppressed mitochondrial and ATF4-CHOP apoptosis pathways in a Smad3 dependent manner.

© 2020 The Authors. Cell Proliferation Published by John Wiley & Sons Ltd.