悪性髄膜腫における脂肪酸合成酵素を直接標的としたmicroRNA-195の腫瘍抑制機能の解明

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World Neurosurg.2020 Apr;136:e355-e364. S1878-8750(20)30009-7. doi: 10.1016/j.wneu.2019.12.182.Epub 2020-01-09.

悪性髄膜腫における脂肪酸合成酵素を直接標的としたmicroRNA-195の腫瘍抑制機能の解明

MicroRNA-195 Functions as a Tumor Suppressor by Directly Targeting Fatty Acid Synthase in Malignant Meningioma.

Lai-Rong Song
Da Li
Jian-Cong Weng
Cheng-Bei Li
Liang Wang
Zhen Wu
Jun-Ting Zhang

PMID: 31927122 DOI: 10.1016/j.wneu.2019.12.182.

抄録

目的:

髄膜腫は最も一般的な原発性頭蓋内腫瘍の一つである。症例の20％までは組織学的検査で悪性度の上昇を示す（世界保健機構（WHO）グレードIIまたはIII）。放射線治療を除く有効な薬物療法は不足している。そのため、より多くの治療戦略を提供するために、悪性髄膜腫の病態を研究する必要がある。

OBJECTIVE: Meningiomas are among the most common primary intracranial tumors. Up to 20% of cases will show increased malignancy at histological examination (World Health Organization grade II or III). Effective pharmacotherapy, except for radiotherapy, is lacking. Therefore, it is necessary to study the pathogenesis of malignant meningioma to provide more treatment strategies.

方法:

良性および悪性髄膜腫において異なる発現を示すメッセンジャーRNA（mRNA）およびmiRNAを同定するために、RNAシーケンシングおよびマイクロRNA（miRNA）マイクロアレイ検出を適用した。miRDBおよびTargetScanデータベースを用いて、miRNAとmRNAの間の潜在的な相互作用を予測した。細胞増殖を評価するために、増殖アッセイを使用した。創傷治癒アッセイおよびTranswellアッセイは、それぞれ細胞の遊走および浸潤能力を評価するために実施した。miRNAとmRNAの相互作用は、ルシフェラーゼレポーターアッセイを用いて同定した。

METHODS: RNA sequencing and micro-RNA (miRNA) microarray detection were applied to identify differentially expressed messenger RNAs (mRNAs) and miRNAs in benign and malignant meningioma. The miRDB and TargetScan databases were used to predict the potential interaction between miRNAs and mRNAs. A proliferation assay was used to evaluate the cell growth. A wound healing assay and Transwell assay were performed to assess the cell migration and invasion abilities, respectively. The interaction between miRNA and mRNA was identified using a luciferase reporter assay.

結果:

脂肪酸合成酵素（FASN）は、良性髄膜腫と比較して悪性髄膜腫で有意に発現が増加していることを明らかにした。FASNをノックダウンすると、IOMM-Lee細胞の増殖、遊走、浸潤が有意に抑制された。さらに、miR-195はルシフェラーゼレポーターアッセイを用いてFASNを直接標的としていることが確認された。また、miR-195のアップレギュレーションにより、IOMM-Lee細胞の増殖、遊走、浸潤が有意に抑制された。さらに、バイオインフォマティクス解析を行い、競合する内因性RNA（ceRNA）を予測したところ、NUP210、SPIRE2、SLC7A1、DMTNが、髄膜腫においてmiR-195をスポンギングすることで、FASNのceRNAとして機能する可能性があることがわかった。

RESULTS: We found fatty acid synthase (FASN) was significantly upregulated in malignant meningioma compared with benign meningioma. Knockdown of FASN significantly inhibited proliferation, migration, and invasion of IOMM-Lee cells. Moreover, miR-195 was verified to directly target FASN using a luciferase reporter assay. Upregulation of miR-195 also significantly inhibited proliferation, migration, and invasion of IOMM-Lee cells. Furthermore, we performed bioinformatics analysis to predict the competing endogenous RNAs (ceRNAs) and found that NUP210, SPIRE2, SLC7A1, and DMTN might function as ceRNAs of FASN by sponging miR-195 in meningioma.

結論:

本研究の結果、FASNを標的とすることで、悪性黒色髄膜腫の腫瘍形成・進行にmiR-195が腫瘍抑制的な役割を果たすことが示唆された。また、NUP210、SPIRE2、SLC7A1、DMTNは、miR-195をスポンギングすることでFASNの発現を制御するceRNAとして作用する可能性がある。

CONCLUSIONS: Our results have suggested a tumor suppressive role for miR-195 in the tumorigenesis and progression of malignant meningioma by targeting FASN. In addition, NUP210, SPIRE2, SLC7A1, and DMTN might act as ceRNAs to regulate FASN expression by sponging miR-195.