日本語AIでPubMedを検索
STAT3は、オンコウイルス感染Bリンパ球におけるカスパーゼ9の抗アポトーシス型を活性化する
STAT3 activates the anti-apoptotic form of caspase 9 in oncovirus-infected B lymphocytes.
PMID: 31928997 DOI: 10.1016/j.virol.2019.11.017.
抄録
癌の原因となるエプスタインバーウイルス（EBV）は、Bリンパ球に感染すると転写因子STAT3を活性化する。その後、STAT3はカスパーゼ7を活性化して細胞性クラスピンを分解し、その結果、Chk1のリン酸化が阻害されます。このATR-Chk1シグナル伝達の遮断により、EBV形質転換細胞は、ウイルス誘発複製ストレスによるDNA損傷にもかかわらず、増殖することができる。カスパーゼ7活性化のメカニズムを検討するにあたり、新たに感染したB細胞では、STAT3が転写により開始カスパーゼであるカスパーゼ9を活性化することが報告されている。カスパーゼ9はその後、カスパーゼ7を活性化し、S345でのChk1のリン酸化を阻害する。重要なことに、感染細胞ではカスパーゼ9の切断産物が検出されるが、カスパーゼ9の交互にスプライスされたドミナントネガティブ型のカスパーゼ9の発現が同時に増加し、STAT3活性化が損なわれるとドミナントネガティブ型カスパーゼ9の発現が阻害される。このように、ＥＢＶは、ＳＴＡＴ３を介して、カスパーゼ９を活性化するだけでなく、転写物のバランスをドミナントネガティブな形にシフトさせ、ＥＢＶ感染細胞の死を回避しながらカスパーゼ７の活性化を可能にする。
The cancer-causing Epstein-Barr virus (EBV) activates the transcription factor STAT3 upon infecting B-lymphocytes. STAT3 then activates caspase 7 to degrade cellular claspin, resulting in impaired Chk1 phosphorylation. This blockade of ATR-Chk1 signaling allows EBV-transformed cells to proliferate despite DNA lesions from virus-induced replication stress. In addressing the mechanism of caspase 7 activation, we now report that in newly-infected B-cells, STAT3 transcriptionally activates the initiator caspase, caspase 9. Caspase 9 then activates caspase 7 to impair phosphorylation of Chk1 at S345. Importantly, although cleaved products of caspase 9 are detectable in infected cells, there is simultaneous increase in the alternatively-spliced dominant-negative form of caspase 9 - and - expression of dominant-negative caspase 9 is abrogated when STAT3 activation is impaired. Thus EBV, via STAT3, activates caspase 9 but also shifts the balance of transcripts towards its dominant-negative form to allow activation of caspase 7 while avoiding death of EBV-infected cells.
Copyright © 2019 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.