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グルコセレブロシダーゼ遺伝子変異の有無にかかわらずパーキンソン病患者の治療に対するアンブロキソール。非ランダム化非対照試験
Ambroxol for the Treatment of Patients With Parkinson Disease With and Without Glucocerebrosidase Gene Mutations: A Nonrandomized, Noncontrolled Trial.
PMID: 31930374 PMCID: PMC6990847. DOI: 10.1001/jamaneurol.2019.4611.
抄録
重要性:
グルコセレブロシダーゼ遺伝子GBA1（OMIM 606463）の変異は、パーキンソン病（PD）の最も重要な危険因子である。インビトロおよびインビボでの研究では、アンブロキソールがβ-グルコセレブロシダーゼ（GCase）酵素活性を増加させ、α-シヌクレインレベルを低下させることが報告されている。これらの観察は、アンブロキソール治療がPDにおける関連する病態経路を修飾する上での潜在的な役割を支持するものである。
Importance: Mutations of the glucocerebrosidase gene, GBA1 (OMIM 606463), are the most important risk factor for Parkinson disease (PD). In vitro and in vivo studies have reported that ambroxol increases β-glucocerebrosidase (GCase) enzyme activity and reduces α-synuclein levels. These observations support a potential role for ambroxol therapy in modifying a relevant pathogenetic pathway in PD.
研究の目的:
GBA1遺伝子変異の有無にかかわらずPD患者を対象としたGCaseを用いたアンブロキソール治療の安全性、忍容性、脳脊髄液（CSF）浸透性、標的適合性を評価する。
Objective: To assess safety, tolerability, cerebrospinal fluid (CSF) penetration, and target engagement of ambroxol therapy with GCase in patients with PD with and without GBA1 mutations.
介入:
アンブロキソールの経口投与量を1日1.26gまでエスカレートしたもの。
Interventions: An escalating dose of oral ambroxol to 1.26 g per day.
デザイン、設定、参加者:
この単施設オープンラベル非対照臨床試験は、2017年1月11日から2018年4月25日までの間、英国ロンドンのユニバーシティ・カレッジ・ロンドン・クイーンスクエア神経学研究所の一部である臨床研究専用施設であるレナード・ウルフソン実験神経科学センターで実施された。参加者は、ロンドンのロイヤル・フリー・ロンドン病院と国立病院の神経内科・脳神経外科の確立されたデータベースから募集した。中等度PDの患者24人が適格性を評価され、23人が研究に参加した。そのうち18人の患者が研究を終了し、1人の患者が除外され（腰椎穿刺に失敗）、4人の患者が脱退した（主に腰椎穿刺に関連した合併症）。すべてのデータ解析は2018年11月1日から12月14日までに実施した。
Design, Setting, and Participants: This single-center open-label noncontrolled clinical trial was conducted between January 11, 2017, and April 25, 2018, at the Leonard Wolfson Experimental Neuroscience Centre, a dedicated clinical research facility and part of the University College London Queen Square Institute of Neurology in London, United Kingdom. Participants were recruited from established databases at the Royal Free London Hospital and National Hospital for Neurology and Neurosurgery in London. Twenty-four patients with moderate PD were evaluated for eligibility, and 23 entered the study. Of those, 18 patients completed the study; 1 patient was excluded (failed lumbar puncture), and 4 patients withdrew (predominantly lumbar puncture-related complications). All data analyses were performed from November 1 to December 14, 2018.
主な成果と対策:
186日目の主な転帰は、CSF中のアンブロキソールの検出とCSF GCase活性の変化であった。
Main Outcomes and Measures: Primary outcomes at 186 days were the detection of ambroxol in the CSF and a change in CSF GCase activity.
結果:
本試験を終了した18人の参加者（男性15人［83.3％］；平均［SD］年齢、60.2［9.7］歳）のうち、17人（GBA1変異を有する8人およびGBA1変異を有しない9人）が一次解析に含まれた。0日目から186日目までの間に、CSF中のアンブロキソール濃度が156ng/mL上昇した（95％信頼限界下限129ng/mL、P<.001）。CSF GCase活性は19％低下した（0.059 nmol/mL/時間；95％信頼区間、-0.115～-0.002；P=.04）。アンブロキソール療法は忍容性が高く、重篤な有害事象はなかった。CSFα-シヌクレイン濃度が50pg/mL（13％）増加し（95％CI、14-87；P=0.01）、CSFGCase蛋白質濃度が88ng/mL（35％）増加した（95％CI、40-137；P=0.002）。Movement Disorders Society Unified Parkinson Disease Rating Scaleのパート3の平均（SD）スコアは6.8（7.1）ポイント減少（すなわち改善）した（95％CI、-10.4～-3.1；P=.001）。これらの変化は、GBA1変異のある患者とない患者で観察された。
Results: Of the 18 participants (15 men [83.3%]; mean [SD] age, 60.2 [9.7] years) who completed the study, 17 (8 with GBA1 mutations and 9 without GBA1 mutations) were included in the primary analysis. Between days 0 and 186, a 156-ng/mL increase in the level of ambroxol in CSF (lower 95% confidence limit, 129 ng/mL; P < .001) was observed. The CSF GCase activity decreased by 19% (0.059 nmol/mL per hour; 95% CI, -0.115 to -0.002; P = .04). The ambroxol therapy was well tolerated, with no serious adverse events. An increase of 50 pg/mL (13%) in the CSF α-synuclein concentration (95% CI, 14-87; P = .01) and an increase of 88 ng/mol (35%) in the CSF GCase protein levels (95% CI, 40-137; P = .002) were observed. Mean (SD) scores on part 3 of the Movement Disorders Society Unified Parkinson Disease Rating Scale decreased (ie, improved) by 6.8 (7.1) points (95% CI, -10.4 to -3.1; P = .001). These changes were observed in patients with and without GBA1 mutations.
結論と関連性:
本試験の結果から，アンブロキソール療法は安全で忍容性が高く，CSFへの浸透性とアンブロキソールのターゲットエンゲージメントが達成され，CSFのαシヌクレインレベルが上昇したことが示唆された。アンブロキソール療法がPDの自然進行の変化と関連しているかどうかを調べるためには、プラセボ対照臨床試験が必要である。
Conclusions and Relevance: The study results suggest that ambroxol therapy was safe and well tolerated; CSF penetration and target engagement of ambroxol were achieved, and CSF α-synuclein levels were increased. Placebo-controlled clinical trials are needed to examine whether ambroxol therapy is associated with changes in the natural progression of PD.
試験登録:
ClinicalTrials.gov 識別子。NCT02941822; EudraCT識別子：2015-002571-24。
Trial Registration: ClinicalTrials.gov identifier: NCT02941822; EudraCT identifier: 2015-002571-24.