YAP阻害剤のスクリーニングにより、線維化のモジュレーターとしてのスタチンが同定された

Screening for YAP Inhibitors Identifies Statins as Modulators of Fibrosis.

• Daniela M Santos
• Lorena Pantano
• Gina Pronzati
• Paula Grasberger
• Clemens K Probst
• Katharine E Black
• Jillian J Spinney
• Lida P Hariri
• Royale Nichols
• Yufei Lin
• Michael Bieler
• Peter Seither
• Paul Nicklin
• David Wyatt
• Andrew M Tager
• Benjamin D Medoff

抄録

特発性肺線維症は、病的な線維芽細胞の活性化と瘢痕形成を伴う異常な肺リモデリングを特徴とする、治療法の選択肢が限られた肺疾患である。YAP（Yes-associated protein）は、線維芽細胞の活性化を制御する機械的・生化学的シグナルを媒介する転写コアクチベーターである。本研究では、ヒト初代肺線維芽細胞におけるYAP阻害剤のハイスループット低分子スクリーンを開発した。その結果、複数のHMG-CoA（ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA）還元酵素阻害剤（スタチン）が、YAPのリン酸化、細胞質保持、分解の誘導を介して、YAPの核局在を阻害することが明らかになった。さらに、メバロネート経路がYAPの活性化を制御していること、そして、シンバスタチン投与により、活性化したヒト肺線維芽細胞とブレオマイシンマウスの肺線維症モデルにおいて、線維化マーカーが減少することを示した。最後に、シンバスタチンがマウス肺線維芽細胞におけるYAPを調節することを示す。これらの結果は、YAP阻害剤の低分子スクリーニングの可能性を強調し、特発性肺線維症におけるスタチンの抗線維化活性のメカニズムを提供するものである。

Idiopathic pulmonary fibrosis is a lung disease with limited therapeutic options that is characterized by pathological fibroblast activation and aberrant lung remodeling with scar formation. YAP (Yes-associated protein) is a transcriptional coactivator that mediates mechanical and biochemical signals controlling fibroblast activation. In this study, we developed a high-throughput small-molecule screen for YAP inhibitors in primary human lung fibroblasts. Multiple HMG-CoA (hydroxymethylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors (statins) were found to inhibit YAP nuclear localization via induction of YAP phosphorylation, cytoplasmic retention, and degradation. We further show that the mevalonate pathway regulates YAP activation, and that simvastatin treatment reduces fibrosis markers in activated human lung fibroblasts and in the bleomycin mouse model of pulmonary fibrosis. Finally, we show that simvastatin modulates YAP in mouse lung fibroblasts. Our results highlight the potential of small-molecule screens for YAP inhibitors and provide a mechanism for the antifibrotic activity of statins in idiopathic pulmonary fibrosis.