NMDA誘導性興奮毒性におけるSIRT1シグナル伝達経路の制御

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Toxicol. Lett..2020 Apr;322:66-76. S0378-4274(20)30017-5. doi: 10.1016/j.toxlet.2020.01.009.Epub 2020-01-13.

NMDA誘導性興奮毒性におけるSIRT1シグナル伝達経路の制御

Regulation of the SIRT1 signaling pathway in NMDA-induced Excitotoxicity.

Xiaorong Yang
Xuefei Sun
Jinzi Wu
Jinteng Ma
Peipei Si
Litian Yin
Yu Zhang
Liang-Jun Yan
Ce Zhang

PMID: 31945382 DOI: 10.1016/j.toxlet.2020.01.009.

抄録

NAD依存性脱アセチル化酵素であるSilent Information Regulator 1（SIRT1）は神経保護効果に寄与する。しかし、SIRT1の機能に影響を与える細胞内シグナル伝達経路は不明のままである。N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体の活性化はカルシウム流入を誘導し、PKCを活性化することが知られており、SIRT1はHuRタンパク質のmRNAターゲットである。我々は、Ca-PKC-HuR-SIRT1経路がSIRT1機能を調節しているのではないかと仮説を立てた。本研究では、NMDA誘導神経毒性のin vitroモデルとしてSH-SY5Y細胞株におけるSIRT1の潜在的な経路を検討した。その結果、以下のことが明らかになった。(1) NMDAモデルではSIRT1レベルがダウンレギュレートされていること、(2) NMDAはHuRのセリンリン酸化を増加させ、HuRのセリンリン酸化を阻害するとSIRT1レベルが増加し、細胞の生存を促進すること、(3) PKC阻害剤（Gö(4)細胞内カルシウムキレート剤である 1,2-ビス(2-アミノフェノキシ)エタン-N,N,N,N',N'-四酢酸(BAPTA-AM)は、NMDA 阻害を完全に逆転させ、NMDA によって誘発される PKC 活性を阻害した。これらの結果は、細胞内カルシウムの上昇がPKCを活性化し、それがHuRをリン酸化し、NMDAモデルにおいてSIRT1 mRNAの崩壊とその後の神経細胞死を促進することを示唆している。このことから、Ca-PKC-HuR-SIRT1経路を阻害することは、NMDAの興奮毒性に関連した神経疾患の予防に有効な戦略であることが示唆されました。

Silent Information Regulator 1 (SIRT1), an NAD-dependent deacetylase, contributes to the neuroprotective effect. However, intracellular signaling pathways that affect SIRT1 function remain unknown. It is well known that N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor activation induces calcium influx which then activates PKC, and SIRT1 is a mRNA target for HuR protein. We hypothesize that Ca-PKC-HuR-SIRT1 pathway modulates SIRT1 function. The present study is to investigate the potential pathway of SIRT1 in the SH-SY5Y cell line as an in vitro model of NMDA-induced neurotoxicity. The results showed that: (1) SIRT1 levels were downregulated in NMDA model; (2) NMDA induced an increase in serine phosphorylation of HuR, while inhibition of serine phosphorylation of HuR increased SIRT1 levels, promoting cell survival; (3) PKC inhibitor (Gö 6976) reversed NMDA insults and also suppressed serine phosphorylation of HuR; (4) 1,2-bis(2-aminophenoxy)ethane-N,N,N',N'-tetraacetic acid (BAPTA-AM), an intracellular calcium chelator, fully reversed NMDA insults and also inhibited PKC activity evoked by NMDA. These results indicate that intracellular elevated Ca activates PKC, which phosphorylates HuR and then promotes SIRT1 mRNA decay and subsequent neuronal death in NMDA model. Therefore, the study suggests that inhibition of Ca-PKC-HuR-SIRT1 pathway could be an effective strategy for preventing certain neurological diseases related to NMDA excitotoxicity.