BP-1,6-キノンによる活性酸素産生と内皮機能障害への影響。ミトコンドリアの関与

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Toxicol. Lett..2020 Apr;322:120-130. S0378-4274(20)30019-9. doi: 10.1016/j.toxlet.2020.01.011.Epub 2020-01-14.

BP-1,6-キノンによる活性酸素産生と内皮機能障害への影響。ミトコンドリアの関与

Reactive oxygen species production by BP-1,6-quinone and its effects on the endothelial dysfunction: Involvement of the mitochondria.

Halley Shukla
Rojin Chitrakar
Humaira A Bibi
Gabriella Gaje
Ashkon Koucheki
Michael A Trush
Hong Zhu
Y Robert Li
Zhenquan Jia

PMID: 31953210 DOI: 10.1016/j.toxlet.2020.01.011.

抄録

大気汚染の増加と動脈硬化性心血管系疾患（CVD）の発症リスクとの関連を支持する疫学的根拠が強く示されている。しかし、そのメカニズムは不明のままである。環境大気汚染物質であり、ベンゾ-a-ピレン（BP）代謝物であるBP-1,6-キノン（BP-1,6-Q）は、大気汚染の微粒子相に存在する。本研究では、EA.hy926内皮細胞を用いてBP-1,6-Qの酸化還元活性とそれに関連するメカニズムを調べた。0.01～1μMのBP-1,6-Qは、無傷の細胞および単離されたミトコンドリアにおいて活性酸素種（ROS）の産生を有意に刺激した。さらに、BP-1,6-Qによって誘発された活性酸素は、ミトコンドリア電子輸送鎖(METC)阻害剤である複合体I(ロテノン)と複合体III(アンチマイシンA)によって変化し、BP-1,6-Qが媒介する活性酸素産生におけるミトコンドリア電子輸送鎖(METC)の関与を示唆している。METC欠損細胞では、興味深いことに、BP-1,6-Q媒介のROS産生が増強され、BP-1,6-QによるROSの過剰産生はミトコンドリアからだけでなく、ミトコンドリア以外の細胞（ミトコンドリア外）からも起こりうることを示唆しています。また、BP-1,6-Qは内皮-単球相互作用を誘発し、血管接着分子-1（VCAM-1）の発現を刺激した。結論として、これらの結果は、BP-1,6-Qがミトコンドリア内でもミトコンドリア外でも活性酸素を発生させ、その結果、単球と内皮細胞の接着を刺激し、動脈硬化の病態形成の鍵となるイベントを引き起こすことを示している。

Strong epidemiological evidence supports the association between increased air pollution and the risk of developing atherosclerotic cardiovascular diseases (CVDs). However, the mechanism remains unclear. As an environmental air pollutant and benzo-a-pyrene (BP) metabolite, BP-1,6-quinone (BP-1,6-Q) is present in the particulate phase of air pollution. This study was undertaken to examine the redox activity of BP-1,6-Q and mechanisms associated with it using EA.hy926 endothelial cells. BP-1,6-Q at 0.01-1 μM significantly stimulated the production of reactive oxygen species (ROS)·in intact cells and isolated mitochondria. Furthermore, BP-1,6-Q-induced ROS was altered by mitochondrial electron transport chain (METC) inhibitors of complex I (rotenone) and complex III (antimycin A), denoting the involvement of mitochondrial electron transport chain (METC) in BP-1,6-Q mediated ROS production. In METC deficient cells, interestingly, BP-1,6-Q-mediated ROS production was enhanced, suggesting that overproduction of ROS by BP-1,6-Q is not only produced from mitochondria but can also be from the cell outside of mitochondria (extramitochondrial). BP-1,6-Q also triggered endothelial-monocyte interaction and stimulated expression of vascular adhesion molecule-1 (VCAM-1). In conclusion, these results demonstrate that BP-1,6-Q can generate ROS within both mitochondria and outside of mitochondria, resulting in stimulation of adhesion of monocytes to endothelial cells, a key event in the pathogenesis of atherosclerosis.