ARAP1-AS1は、子宮頸がんにおけるPSF/PTBダイマーの解離を介して癌原遺伝子であるc-Mycの翻訳を促進することで、腫瘍形成と転移を促進することが明らかになった

Long non-coding RNA ARAP1-AS1 promotes tumorigenesis and metastasis through facilitating proto-oncogene c-Myc translation via dissociating PSF/PTB dimer in cervical cancer.

• Yao Zhang
• Dan Wu
• Dian Wang

抄録

長鎖非コードRNA（lncRNA）は、腫瘍形成や侵攻的な進行において重要なレギュレーターとして注目されています。ここでは、子宮頸がん（CC）組織、細胞株、血清中で顕著に高発現している発がん性ncRNAであるARAP1アンチセンスRNA 1（ARAP1-AS1）に着目した。ARAP1-AS1の高発現は、腫瘍の大きさ、FIGO病期の進行、リンパ節転移と密接に関連していました。重要なことに、ARAP1-AS1はCCの効果的な診断・予後バイオマーカーとして同定されました。In vitroおよびin vivoでのアッセイでは、ARAP1-AS1のノックダウンはCC細胞の増殖と拡散を抑制し、ARAP1-AS1の過剰発現はCC細胞の増殖と拡散を促進することが示されました。その結果、ARAP1-AS1はPSFと直接相互作用してPTBを放出し、その結果、内部リボソームエントリーサイト（IRES）主導の癌原遺伝子c-Mycの翻訳を促進し、それによってCCの発生と進行を促進することが明らかになりました。さらに、c-MycはARAP1-AS1プロモーター上のE-boxモチーフに直接結合し、ARAP1-AS1を転写活性化することができました。以上の結果から、ARAP1-AS1がc-Mycの翻訳制御を介してCCの腫瘍形成や転移に重要な役割を果たしていることが明らかになり、ARAP1-AS1とその制御ループを標的とすることで、CC患者の治療の可能性が示唆された。

Long non-coding RNA (lncRNA) is emerging as a pivotal regulator in tumorigenesis and aggressive progression. Here, we focused on an oncogenic lncRNA, ARAP1 antisense RNA 1 (ARAP1-AS1), which was notably upregulated in cervical cancer (CC) tissues, cell lines and serum. High ARAP1-AS1 expression was closely associated with larger tumor size, advanced FIGO stage as well as lymph node metastasis. Importantly, it was identified as an effective diagnostic and prognostic biomarker for CC. In vitro and in vivo assays showed that knockdown of ARAP1-AS1 inhibited, while overexpression of ARAP1-AS1 promoted CC cell growth and dissemination. Stepwise mechanistic dissection unveiled that ARAP1-AS1 could directly interact with PSF to release PTB, resulting in accelerating the internal ribosome entry site (IRES)-driven translation of proto-oncogene c-Myc, thereby facilitating CC development and progression. Moreover, c-Myc was able to transcriptionally activate ARAP1-AS1 by directly binding to the E-box motif located on ARAP1-AS1 promoter. Taken together, our findings clearly reveal the crucial role of ARAP1-AS1 in CC tumorigenesis and metastasis via regulation of c-Myc translation, targeting ARAP1-AS1 and its related regulatory loop implicates the therapeutic possibility for CC patients.

© 2020 The Authors. Cancer Medicine published by John Wiley & Sons Ltd.