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チューブリン重合とインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害によるがん免疫化学療法の改善を目指した二官能性コンジュゲートの開発
Dual-functional conjugates improving cancer immunochemotherapy by inhibiting tubulin polymerization and indoleamine-2,3-dioxygenase.
PMID: 31954880 DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112041.
抄録
ｔｂｌｉｎとＩＤＯ阻害剤からなる一連の新規コンジュゲートを設計、合成し、その抗増殖活性を評価した。その中で、コンブレタスタチンA-4（CA-4）と(D)-1-メチルトリプトファン（D-MT）をリンカーで結合させたHI5は、最も強力な抗腫瘍活性を示し、特にHeLa癌細胞株に対しては、CA-4（0.21μM）よりも高いIC値（0.07μM）を示した。また、HI5はHeLa細胞において、チューブリン重合や細胞移動を阻害し、G2/M期の停止、ミトコンドリア依存性アポトーシス経路を介したアポトーシス誘導、反応性酸化ストレスの発生を引き起こすことがメカニズム研究により明らかになりました。さらに、HI5 は IDO 発現を抑制し、キヌレニン産生を減少させることで、T 細胞の活性化と増殖を促進し、抗腫瘍免疫力を高めることができます。興味深いことに、HI5はHeLaマウスモデルにおいて、体重の大幅な減少を伴わずに腫瘍の増殖を効果的に抑制することができます。このことから、このような結合は、がん治療の改善に有効で安全な免疫化学療法法となりうると考えられます。
A series of novel conjugates comprising tublin and IDO inhibitors were designed, synthesized and evaluated for their antiproliferative activity. Among them, HI5, composed of combretastatin A-4 (CA-4) and (D)-1-methyltryptophan (D-MT) by a linker, exhibited the most potent antitumor activity, in particular with higher IC value (0.07 μM) than CA-4 (0.21 μM) against HeLa cancer cell line. Mechanism studies indicated that HI5 can inhibit tubulin polymerization and cell migration, cause G2/M phase arrest, concurrent induce apoptosis via the mitochondrial dependent apoptosis pathway and cause reactive oxidative stress generation in HeLa cells. Furthermore, HI5 can inhibit IDO expression and decrease kynurenine production, leading to stimulating T cells activation and proliferation to enhance antitumor immunity in vitro. Interestingly, HI5 can effectively limit the tumor growth in the HeLa xenograft mice models without causing significant loss of body weight. Consequently, such a conjugation can be a potent and safe immunochemotherapeutic method for improving cancer therapy.
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