ドナー特異的キメラ抗原受容体トレッグは、ナイーブだが感作されていないアログラフトレシピエントの拒絶反応を制限する

Donor-specific chimeric antigen receptor Tregs limit rejection in naive but not sensitized allograft recipients.

• Antoine Sicard
• Caroline Lamarche
• Madeleine Speck
• May Wong
• Isaac Rosado-Sánchez
• Mathilde Blois
• Nicolas Glaichenhaus
• Majid Mojibian
• Megan K Levings

抄録

自己ドナー特異的調節性T細胞（Tregs）を用いた細胞療法は、移植患者の免疫抑制を最小限に抑えるための有望な戦略である。キメラ抗原受容体（CAR）技術は、最近、ドナー特異的Tregsの生成に成功し、アロアンチゲンによる反復刺激に基づく濃縮プロトコルの限界を克服するために使用されている。しかし、免疫不全のレシピエントにおけるアロアンチン活性を制御するCAR-Treg療法の能力は不明である。我々は最初に、皮膚移植を受けたナイーブな免疫不全マウスにおける反応性に対するドナー特異的CAR-Tregの効果を分析した。無関係または抗HLA-A2特異的CARを発現するTregsを、HLA-A2 Bl/6皮膚移植片の移植時にBl/6マウスに投与した。ドナー特異的CAR-Tregsは皮膚拒絶反応を有意に遅らせ、ドナー特異的抗体（DSA）とDSA分泌B細胞の頻度を減少させた。また、ドナー特異的CAR-Tregを投与したマウスでは、リコールDSA反応は弱くなったが、無関係な抗原に対する反応は正常であり、抗原特異的な抑制を示した。ドナー特異的CARトレッグをHLA-A2感作マウスで試験したところ、アログラフト拒絶反応を遅らせることも、DSAを減少させることもできなかった。ドナー特異的CAR-Tregsはde novoの反応性を抑制するが、記憶性の反応性は抑制しないという知見は、移植における養子細胞療法としての使用に重要な意味を持つ。

Cell therapy with autologous donor-specific regulatory T cells (Tregs) is a promising strategy to minimize immunosuppression in transplant recipients. Chimeric antigen receptor (CAR) technology has recently been used successfully to generate donor-specific Tregs and overcome the limitations of enrichment protocols based on repetitive stimulations with alloantigens. However, the ability of CAR-Treg therapy to control alloreactivity in immunocompetent recipients is unknown. We first analyzed the effect of donor-specific CAR Tregs on alloreactivity in naive, immunocompetent mice receiving skin allografts. Tregs expressing an irrelevant or anti-HLA-A2-specific CAR were administered to Bl/6 mice at the time of transplanting an HLA-A2 Bl/6 skin graft. Donor-specific CAR-Tregs, but not irrelevant-CAR Tregs, significantly delayed skin rejection and diminished donor-specific antibodies (DSAs) and frequencies of DSA-secreting B cells. Donor-specific CAR-Treg-treated mice also had a weaker recall DSA response, but normal responses to an irrelevant antigen, demonstrating antigen-specific suppression. When donor-specific CAR Tregs were tested in HLA-A2-sensitized mice, they were unable to delay allograft rejection or diminish DSAs. The finding that donor-specific CAR-Tregs restrain de novo but not memory alloreactivity has important implications for their use as an adoptive cell therapy in transplantation.

© 2020 The American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons.