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Lancet Haematol.2020 02;7(2):e100-e111. S2352-3026(19)30220-0. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30220-0.Epub 2020-01-17.

血縁関係のないドナーからの移植を受けた血液学的悪性腫瘍患者における標準的な移植片対宿主病予防と標準治療の併用：無作為化、非盲検、多施設、第3相試験の最終解析

Addition of anti-thymocyte globulin to standard graft-versus-host disease prophylaxis versus standard treatment alone in patients with haematological malignancies undergoing transplantation from unrelated donors: final analysis of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial.

  • Irwin Walker
  • Tony Panzarella
  • Stephen Couban
  • Felix Couture
  • Gerald Devins
  • Mohamed Elemary
  • Geneviève Gallagher
  • Holly Kerr
  • John Kuruvilla
  • Stephanie J Lee
  • John Moore
  • Thomas Nevill
  • Gizelle Popradi
  • Jean Roy
  • Kirk R Schultz
  • David Szwajcer
  • Cynthia Toze
  • Ronan Foley
PMID: 31958417 DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30220-0.

抄録

背景:

慢性移植片対宿主病（GVHD）の予防戦略を試験したこれまでの試験では、GVHDの累積罹患率を測定してきた。この試験では、主要エンドポイントとして、長期的なタイムポイントでの治療の非依存性を測定した。

BACKGROUND: Previous trials testing prevention strategies for chronic graft versus host disease (GVHD) have measured its cumulative incidence. In this trial of anti-thymocyte globulin, we measured treatment-independence at a long-term timepoint as the primary endpoint.

方法:

本試験は、カナダの10施設とオーストラリアの1施設で行われた無作為化、非盲検、多施設共同の第3相試験である。対象患者は、血液学的悪性腫瘍（白血病、骨髄異形成症候群、リンパ腫）を有し、16歳以上70歳未満で、カルノフスキースコアが60以上の移植対象者であり、骨髄芽腫治療または非骨髄芽腫治療による強度低下条件付けの後、無血縁ドナー（HLA-A、HLA-B、HLA-C、DRB1座位で完全一致または1座位の不一致）の移植を受けた患者であった。患者は、抗甲状腺グロブリン4～5mg/kgと標準的なGVHD予防薬（シクロスポリンまたはタクロリムスとメトトレキサートまたはマイコフェノレート）の投与を受ける群と、標準的なGVHD予防薬の単独投与を受ける群に無作為に割り付けられた。主要エンドポイントである12ヵ月間の免疫抑制療法の再開なしの自由度は以前に報告されている。ここでは、事前に指定された24ヵ月間の解析について報告する。解析はプロトコルごとに行われ、移植に至らなかった患者は除外された。この試験はISRCTN 29899028およびNCT01217723として登録されており、ステータスは完了している。

METHODS: This was a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial done at ten centres in Canada and one in Australia. Eligible patients had a haematological malignancy (leukaemia, myelodysplastic syndrome, or lymphoma), were between 16 and 70 years of age, eligible for transplantation with a Karnofsky score of at least 60, and received an unrelated donor (fully matched or one-locus mismatched at HLA-A, HLA-B, HLA-C, or DRB1 loci) graft following myeloablative or non-myeloablative-reduced intensity conditioning. Patients were randomly assigned to receive anti-thymocyte globulin 4·5 mg/kg plus standard GVHD prophylaxis (cyclosporine or tacrolimus plus methotrexate or mycophenolate) or standard GVHD prophylaxis alone. The primary endpoint, freedom from immunosuppressive therapy without resumption at 12 months, was previously reported. Here we report on the prespecified 24-month analysis. Analyses were per-protocol, excluding those patients who did not proceed to transplantation. This trial is registered as ISRCTN 29899028 and NCT01217723, status completed.

発見事項:

2010 年 6 月 9 日から 2013 年 7 月 8 日までの間に、対象となる 203 例の患者を募集し、標準的な GVHD の予防法とともに抗甲状腺グロブリン療法（n=101）を受けるか、追加治療なし（n=102）を受けるかを無作為に割り付けた。7（3％）の患者は移植を受けず、解析から除外された。評価可能な99例中38例（38％）が24ヵ月目に免疫抑制療法を受けていなかったのに対し、抗甲状腺グロブリン＋GVHD予防群では38例（38％）が24ヵ月目に免疫抑制療法を受けていなかった（標準GVHD予防群97例中18例（19％））（調整後オッズ比［OR］3-49［95％CI 1-60-7-60］；p=0-0016）。24カ月時点での累積再発率は，抗甲状腺グロブリン＋GVHD予防薬群で16～3％（95％CI 8-9-23-7）であったのに対し，抗甲状腺グロブリン＋GVHD予防薬群では17～5％（9～925-1）、非再発死亡率は標準GVHD予防群で21-2％（95％信頼区間13-2-29-2）対31-3％（21-9-40-7; p=0-15）であった。24カ月時点での慢性GVHDの累積発生率は、抗甲状腺グロブリン群で26～3％（95％CI 17-5-35-1）、標準GVHD予防薬群で41～3％（31-3-51-3）であった（p=0-032）。24ヵ月後の全生存率は，抗甲状腺グロブリン＋GVHD予防薬群で70-6％（95％CI 60-6-78-6）であったのに対し，抗甲状腺グロブリン＋GVHD予防薬群では，533％（42-8-62-8）であったのに対し、標準的なGVHD予防薬群では3％（42-8-62-8）であった（調整済みハザード比[HR] 0-56、95％CI [0-35-0-90]; p=0-017）。Lee Scaleによる慢性GVHDの症状は、標準GVHD予防薬群でより有病率が高く、抗甲状腺グロブリン＋GVHD予防薬群では13～27（SD 10～94）、標準GVHD予防薬群では20～38（SD 14～68）であった（p=0～040）。抑うつ症状は標準GVHD予防薬群でより顕著であり，平均CES-D（Center for Epidemiological Studies Depression scale）スコアは抗甲状腺グロブリン群で10～40点（SD 9～88），標準GVHD予防薬群で14～62点（SD 12～26）であった（p=0～034）．重篤な有害事象（CTCAEグレード4または5）は抗甲状腺グロブリン投与群で38例（38％）、標準GVHD予防群で49例（51％）に発現し、最も多かったのは感染症とGVHDであった。抗THIグロブリン＋GVHD予防群では1例がエプスタインバーウイルス肝炎で死亡したが，抗THIグロブリンに起因する死亡はなかった．

FINDINGS: Between June 9, 2010, and July 8, 2013, we recruited and randomly assigned 203 eligible patients to receive anti-thymocyte globulin (n=101) or no additional treatment (n=102) along with standard GVHD prophylaxis. 7 (3%) patients did not receive a transplant and were excluded from the analysis. 38 (38%) of 99 evaluable patients in the anti-thymocyte globulin plus GVHD prophylaxis group were free from immunosuppressive therapy at 24 months compared with 18 (19%) of 97 patients in the standard GVHD prophylaxis group (adjusted odds ratio [OR] 3·49 [95% CI 1·60–7·60]; p=0·0016). At 24 months, the cumulative incidence of relapse was 16·3% (95% CI 8·9–23·7) in the anti-thymocyte globulin plus GVHD prophylaxis group compared with 17·5 (9·9–25·1) in the standard GVHD prophylaxis group (p=0·73) and non-relapse mortality was 21·2% (95% CI 13·2–29·2) versus 31·3% (21·9–40·7; p=0·15). The cumulative incidence of chronic GVHD at 24 months was 26·3% (95% CI 17·5–35·1) in the anti-thymocyte globulin group and 41·3% (31·3–51·3) in the standard GVHD prophylaxis group (p=0·032). Overall survival at 24 months was 70·6% (95% CI 60·6–78·6) in the anti-thymocyte globulin plus GVHD prophylaxis group compared with 53·3% (42·8–62·8) in the standard GVHD prophylaxis group (adjusted hazard ratio [HR] 0·56, 95% CI [0·35–0·90]; p=0·017). Symptoms of chronic GVHD by the Lee Scale were more prevalent in the standard GVHD prophylaxis group, with scores of 13·27 (SD 10·94) in the anti-thymocyte globulin plus GVHD prophylaxis group and 20·38 (SD 14·68) in the standard GVHD prophylaxis group (p=0·040). Depressive symptoms were more prominent in the standard GVHD prophylaxis group, the mean Center for Epidemiological Studies Depression scale (CES-D) scores were 10·40 (SD 9·88) in the anti-thymocyte globulin group and 14·62 (SD 12·26) in the standard GVHD prophylaxis group (p=0·034). Serious adverse events (CTCAE grade 4 or 5) occurred in 38 (38%) patients in the anti-thymocyte globulin group and in 49 (51%) in the standard GVHD prophylaxis group, the most common being infection and GVHD. One patient in the anti-thymocyte globulin plus GVHD prophylaxis group died of Epstein-Barr virus hepatitis, but no deaths were attributable to anti-thymocyte globulin.

解釈:

この 24 ヶ月間の解析結果から、無血縁ドナー移植を受ける患者において、抗甲状腺グロブリンによる前治療を標準的な GVHD 予防薬に追加すると、免疫抑制療法の使用量の減少、慢性 GVHD とその症状、抑うつ症状の減少、全生存期間の改善など、臨床的に意味のある有益性が得られることが示唆された。無血縁ドナー移植を選択した血液学的悪性腫瘍患者の準備療法には、抗甲状腺グロブリンを含めるべきである。

INTERPRETATION: The results of this prespecified 24-month analysis suggest that pretreatment with anti-thymocyte globulin provides clinically meaningful benefits when added to standard GVHD prophylaxis in patients undergoing unrelated donor transplantation, including decreases in use of immunosuppressive therapy, chronic GVHD and its symptoms, depressive symptoms, and improved overall survival. Anti-thymocyte globulin should be included in the preparative regimens of patients with haematological malignancies selected for unrelated donor transplantation.

資金調達:

カナダ保健研究所とサノフィ。

FUNDING: Canadian Institutes of Health Research and Sanofi.

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