Trp53欠損マウスにおける高エネルギー放射線および低エネルギー放射線によって誘発される腫瘍の変異シグネチャー

Mutational signatures in tumours induced by high and low energy radiation in Trp53 deficient mice.

• Yun Rose Li
• Kyle D Halliwill
• Cassandra J Adams
• Vivek Iyer
• Laura Riva
• Rashid Mamunur
• Kuang-Yu Jen
• Reyno Del Rosario
• Erik Fredlund
• Gillian Hirst
• Ludmil B Alexandrov
• David Adams
• Allan Balmain

抄録

電離放射線（IR）は、以前に放射線治療を受けた患者や原子力発電所の事故により被曝した人に発がんの原因となる発がん性物質として認識されている。しかし、異なる種類の放射線と線量の放射線によって誘発される突然変異シグネチャーは不明である。ここでは、Trp53機能喪失対立遺伝子を持つマウスを用いて、高エネルギー放射線（鉄イオン）または低エネルギー放射線（ガンマ線）によって誘発される乳腺腫瘍、リンパ腫、肉腫の遺伝的構造を解析した。乳腺腫瘍では、高エネルギー放射線は局所構造変異の誘発と関連しており、ゲノム不安定性とMet増幅をもたらす。ガンマ線照射は、大規模な構造変異および酸化ストレスに関連した点突然変異シグネチャと関連している。同じ動物で発生した癌、肉腫、リンパ腫のゲノム構造は大きく異なっている。我々の研究は、IR誘発腫瘍のゲノム構造を形成する上で、放射線の質、生殖細胞のTrp53欠損、組織/細胞由来の複雑な相互作用を明らかにしている。

Ionising radiation (IR) is a recognised carcinogen responsible for cancer development in patients previously treated using radiotherapy, and in individuals exposed as a result of accidents at nuclear energy plants. However, the mutational signatures induced by distinct types and doses of radiation are unknown. Here, we analyse the genetic architecture of mammary tumours, lymphomas and sarcomas induced by high (Fe-ions) or low (gamma) energy radiation in mice carrying Trp53 loss of function alleles. In mammary tumours, high-energy radiation is associated with induction of focal structural variants, leading to genomic instability and Met amplification. Gamma-radiation is linked to large-scale structural variants and a point mutation signature associated with oxidative stress. The genomic architecture of carcinomas, sarcomas and lymphomas arising in the same animals are significantly different. Our study illustrates the complex interactions between radiation quality, germline Trp53 deficiency and tissue/cell of origin in shaping the genomic landscape of IR-induced tumours.