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血栓症を予防しながら止血を維持するαIIbβ3の純粋なオルトステリック阻害剤の構造誘導設計
Structure-guided design of pure orthosteric inhibitors of αIIbβ3 that prevent thrombosis but preserve hemostasis.
PMID: 31964886 PMCID: PMC6972956. DOI: 10.1038/s41467-019-13928-2.
抄録
一般的なドグマは、血小板インテグリンαIIbβ3の拮抗による血管血栓症の抑制は、止血を損なわずには達成できず、その結果、重篤な出血と罹患率および死亡率の増加を引き起こすというものである。これらの副作用は、薬剤によるαIIbβ3の構造変化の活性化によるものと推測されているが、直接的な証明はなされていない。本研究では、ペプチドHr10と部分アゴニスト薬剤チロフィバンの改変体を構造誘導設計し、αIIbβ3の"純粋な"アンタゴニストとして作用すること、すなわち、αIIbβ3の構造変化を誘導しないことを報告する。 両薬剤はヒト血小板凝集を阻害するが、血栓の引き込みは維持される。Hr10と改変チロフィバンは、ヒト化マウスにおける血管血栓症の抑制において部分アゴニスト薬と同等の効果があるが、どちらも重篤な出血を引き起こさず、部分アゴニストと止血障害との間の因果関係を立証している。このように、αIIbβ3の純粋なオルトステリック阻害剤は、ヒト治療のためのより安全な代替品となり、インテグリンの構造活性関係を調べるための貴重なツールとなる可能性がある。
A prevailing dogma is that inhibition of vascular thrombosis by antagonizing platelet integrin αIIbβ3 cannot be achieved without compromising hemostasis, thus causing serious bleeding and increased morbidity and mortality. It is speculated that these adverse outcomes result from drug-induced activating conformational changes in αIIbβ3 but direct proof is lacking. Here, we report the structure-guided design of peptide Hr10 and a modified form of the partial agonist drug tirofiban that act as "pure" antagonists of αIIbβ3, i.e., they no longer induce the conformational changes in αIIbβ3. Both agents inhibit human platelet aggregation but preserve clot retraction. Hr10 and modified tirofiban are as effective as partial agonist drugs in inhibiting vascular thrombosis in humanized mice, but neither causes serious bleeding, establishing a causal link between partial agonism and impaired hemostasis. Pure orthosteric inhibitors of αIIbβ3 may thus provide safer alternatives for human therapy, and valuable tools to probe structure-activity relationships in integrins.