一卵性双生児における神経線維腫症2型の不一致

Neurofibromatosis type 2 discordance in monozygous twins.

• S Amico
• P Smith
• S Tobi
• M Perry
• A Wallace
• D G Evans

抄録

神経線維腫症2型（NF2）は、NF2遺伝子の病原性変異によって引き起こされる常染色体優性疾患である。病原性変異は、遺伝するか、またはde novo変異によって得られるもので、神経鞘腫、髄膜腫、上衣腫の存在が特徴である。ここでは、一卵性の兄弟が無症状のままであるのに対し、両側性前庭神経鞘腫とNF2遺伝子の病原性変異が腫瘍とリンパ球の両方で確認された双子の1人にNF2が存在することを報告する。影響を受けていない双子の画像診断では、腫瘍負荷は認められず、サンガー・シーケンシングと増幅不応性突然変異システムによる遺伝子検査では、リンパ球におけるNF2変異体の発現レベルが低いことが示された。非造血組織でのさらなる検査では、病原性バリアントの発現はほとんど認められず、また発現していないことが示された。家族歴がなく、この変異体の発現レベルが低いことから、この病原性変異体は胚発生時のde novo変異であると仮定しています。デノボ突然変異は、遺伝的構成の異なる一卵性双生児の誕生において、双生児発生前、双生児発生の原因として、そして双生児発生後の3つの可能性のある時点で発生すると説明されてきました。これらの選択肢のうち、私たちは、これらの双子間のNF2バリアントの発現の不一致は、後者の2つの可能性のいずれかの結果として発生した突然変異が原因である可能性が高いと仮説を立てましたが、どちらの可能性があるのかを判断することはできません。リンパ球における病原性バリアントは、子宮内で共有の血液供給を介して双子間で移行した可能性が高く、低レベルの発現を示した非造血性サンプルは、リンパ球細胞の存在によるものである可能性が高い。したがって、NF2遺伝子での一卵性双生児間の不一致がある。

Neurofibromatosis type 2 (NF2) is an autosomal dominant condition caused by pathogenic variants in the NF2 gene. The pathogenic variant is either inherited or obtained by de novo mutation, characterised by the presence of schwannomas, meningiomas and ependymomas. Here we report the presence of NF2 in one twin, with bilateral vestibular schwannomas and a pathogenic variant of the NF2 gene identified in both tumour and lymphocytes, while his monozygous brother remains asymptomatic. Imaging of the unaffected twin showed no tumour load and genetic testing via Sanger sequencing and Amplification Refractory Mutation System assay demonstrated low levels of expression of the NF2 variant in lymphocytes. Further testing on non-haemopoietic tissue showed little expression or absence of the pathogenic variant. Given there is no family history and the low level of the variant, we assume the pathogenic variant is a de novo mutation during embryogenesis. De novo mutations have been described as occurring at three possible time points in the creation of monozygous twins with different genetic make-up; prior to the twinning event, as a cause of the event, or after the twinning event. Of these options, we hypothesise that the discordance in the expression of the NF2 variant between these twins is likely due to a mutational event that occurred as a result of either of the latter two possibilities, between which we cannot determine. The pathogenic variant in lymphocytes was likely transferred between the twins through a shared blood supply in utero, and the non-haemopoietic samples that showed low levels of expression, were likely due to the presence of lymphocytic cells. Therefore, we have a discordance between monozygous twins at the NF2 gene.