ウイルス媒介の免疫原性癌細胞死の特性化と癌のオンコロイド性ウイルスベースの免疫療法のための結果

Characterization of virus-mediated immunogenic cancer cell death and the consequences for oncolytic virus-based immunotherapy of cancer.

• Jing Ma
• Mohanraj Ramachandran
• Chuan Jin
• Clara Quijano-Rubio
• Miika Martikainen
• Di Yu
• Magnus Essand

抄録

がん細胞溶解性ウイルスは、強力かつ長期的な抗がん免疫を誘発する免疫原性細胞死（ICD）を誘導する可能性がある。ここで我々は、野生型アデノウイルス（Ad）、セムリキフォレストウイルス（SFV）およびワクチンウイルス（VVV）の免疫原性細胞死（ICD）誘導能の特徴を明らかにすることを目的とした。そのために、ウイルスを殺した腫瘍細胞の細胞死および免疫活性化特性を調べることで、ICD誘導能を明らかにしました。腫瘍細胞へのアドイン感染は、主にオートファジーを活性化するが、同時に壊死的・増殖的な細胞死イベントも活性化することがわかった。一方、SFV感染は主に免疫原性アポトーシスを活性化し、VVはネクロプトーシスを活性化する。すべてのウイルスは腫瘍細胞の溶解を媒介し、危険に関連した分子パターンの放出、ファゴサイトーシスの誘発、樹状細胞（DC）の成熟をもたらした。しかし、SFVに感染した腫瘍細胞のみが、DCによるTヘルパー1型（Th1）サイトカインの有意な放出を誘発し、抗原特異的なT細胞の活性化を誘導した。我々の結果は、Ad、SFV、VV感染時に活性化される細胞死のプロセスと、T細胞を介した抗腫瘍免疫応答を誘導する可能性を明らかにした。この知見は、治療的に成功するウイルスベースの免疫療法の選択と設計に重要な示唆を与えるものである。

Oncolytic viruses have the potential to induce immunogenic cell death (ICD) that may provoke potent and long-lasting anti-cancer immunity. Here we aimed to characterize the ICD-inducing ability of wild-type Adenovirus (Ad), Semliki Forest virus (SFV) and Vaccinia virus (VV). We did so by investigating the cell death and immune-activating properties of virus-killed tumor cells. Ad-infection of tumor cells primarily activates autophagy, but also activate events of necroptotic and pyroptotic cell death. SFV infection on the other hand primarily activates immunogenic apoptosis while VV activates necroptosis. All viruses mediated lysis of tumor cells leading to the release of danger-associated molecular patterns, triggering of phagocytosis and maturation of dendritic cells (DCs). However, only SFV-infected tumor cells triggered significant T helper type 1 (Th1)-cytokine release by DCs and induced antigen-specific T-cell activation. Our results elucidate cell death processes activated upon Ad, SFV, and VV infection and their potential to induce T cell-mediated anti-tumor immune responses. This knowledge provides important insight for the choice and design of therapeutically successful virus-based immunotherapies.