心筋口唇皮膚症候群に関連した病原性MAP2K1変異体はオートファジーを活性化する

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Gene.2020 Apr;733:144369. S0378-1119(20)30038-X. doi: 10.1016/j.gene.2020.144369.Epub 2020-01-20.

心筋口唇皮膚症候群に関連した病原性MAP2K1変異体はオートファジーを活性化する

Cardio-facio-cutaneous syndrome-associated pathogenic MAP2K1 variants activate autophagy.

Jing Chen
Lin Che
Chao Xu
Suzhou Zhao
Jiangfei Yang
Mengting Li
Guimei Li
Yiping Shen

PMID: 31972311 DOI: 10.1016/j.gene.2020.144369.

抄録

MAP2K1はマイトジェン活性化プロテインキナーゼ1（MEK1）をコードしている。MAP2K1の変異は、MEK/ERKシグナル伝達経路の継続的な活性化につながり、心筋口唇皮膚症候群（CFCS）を引き起こします。しかし，MEK/ERKシグナル伝達経路の異常活性化の分子機構や，MAP2K変異体におけるCFCSの発現におけるオートファジーの役割については不明な点が多い．ここでは、エキソームシークエンシングにより同定されたMAP2K1 病原性変異を有する3人の中国人のCFCS患者を報告する。3人の子供は顔面の不定形、発作、精神運動遅滞、低身長を呈していた。さらに、3人目の子供は肺弁狭窄症、多発性骨格奇形、骨粗鬆症を呈した。全エクソームシークエンシングにより、MAP2K1のエクソン3における2つのヘテロ接合型ミスセンス変異（c.383G>T; p.Gly128Valおよびc.389A>G; p.Tyr130Cys）、およびMAP2K1のエクソン2における新規のヘテロ接合型ミスセンス変異（c.170A>T; p.Lys57Met）が明らかになった。私たちは、SH-SY5Y細胞において、MAP2K1の変異がp-ERK依存性の細胞周期進行やオートファジーを活性化し、CFCSの原因となることを初めて明らかにしました。この結果、MAP2K1の変異スペクトルを拡張し、神経細胞機能におけるMEK1タンパク質の役割を調べ、オートファジーがMAP2K1機能の変化を媒介し、CFCSの表現型につながることを初めて明らかにしました。

MAP2K1 encodes mitogen-activated protein kinase 1 (MEK1). Mutations in MAP2K1 lead to continuous activation of MEK/ERK signaling pathway, giving rise to cardio-facio-cutaneous syndrome (CFCS). However, the molecular mechanisms of abnormal activation of MEK/ERK signaling pathway and the role of autophagy, if any, in manifesting CFCS in MAP2K mutants remain unclear. Here, we report three Chinese children with CFCS having MAP2K1 pathogenic variants, identified by exome sequencing. They presented with dysmorphic facial features, seizures, psychomotor retardation, and short stature. Additionally, the third child showed pulmonary valve stenosis, multiple skeletal deformities, and osteoporosis. Whole exome sequencing revealed two heterozygous missense mutations in exon 3 of MAP2K1 (c.383G>T; p.Gly128Val and c.389A>G; p.Tyr130Cys), as well as a novel heterozygous missense variant (c.170A>T; p.Lys57Met) in exon 2 of MAP2K1. In SH-SY5Y cells, we identified, for the first time, that MAP2K1 mutations can activate the p-ERK-dependent cell cycle progression and autophagy, and cause CFCS. Our results extended the mutational spectrum of MAP2K1, examined the role of MEK1 protein in nerve cell functions, and demonstrated, for the first time, that autophagy may mediate the altered MAP2K1 function, leading to CFCS phenotypes.