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実験ブタにおけるメマンチンの単回及び反復投与による胃筋電活性への影響と薬物動態パラメータの検討
The pharmacokinetic parameters and the effect of a single and repeated doses of memantine on gastric myoelectric activity in experimental pigs.
PMID: 31978146 PMCID: PMC6980640. DOI: 10.1371/journal.pone.0227781.
抄録
背景:
現在、アルツハイマー病の治療薬として販売されているメマンチンは、グルタミン酸受容体のN-メチル-D-アスパラギン酸型の非刺激性アンタゴニストである。通常の生理学的条件下では、これらの非刺激性受容体イオンチャネルはマグネシウムイオンによって遮断され、アゴニスト誘発性脱分極の後に変位する。ヒトでは、メマンチンの投与は、異なる消化管運動障害の副作用（嘔吐、下痢、便秘、運動介在性腹痛）を伴うため、臨床的使用に制限がある。これらの運動障害のメカニズムはまだ明らかにされていない。豚はヒトと比較して消化管機能が比較的よく似ていることから、様々な前臨床実験に用いることができる。本研究の目的は、メマンチンの単回投与と反復投与が、電気胃カメラ（EGG）を用いて評価したブタの胃筋電活性に与える影響を評価することであった。
BACKGROUND: Memantine, currently available for the treatment of Alzheimer's disease, is an uncompetitive antagonist of the N-methyl-D-aspartate type of glutamate receptors. Under normal physiologic conditions, these unstimulated receptor ion channels are blocked by magnesium ions, which are displaced after agonist-induced depolarization. In humans, memantine administration is associated with different gastrointestinal dysmotility side effects (vomiting, diarrhoea, constipation, motor-mediated abdominal pain), thus limiting its clinical use. Mechanism of these motility disorders has not been clarified yet. Pigs can be used in various preclinical experiments due to their relatively very similar gastrointestinal functions compared to humans. The aim of this study was to evaluate the impact of a single and repeated doses of memantine on porcine gastric myoelectric activity evaluated by means of electrogastrography (EGG).
方法:
6匹の成体雌実験豚(Sus scrofa f. domestica、平均体重41.7±5.0kg)を2回に分けて試験に参加させた。第1回目は、メマンチン（20mg）の単回胃内投与後にEGGを記録した。第2部では、7日間の胃内投与（1日20mg）後にEGGを記録した。すべてのEGG記録は全身麻酔下で行った。ベース（15分）と試験記録（120分）は、EGGスタンド（MMS、Enschede、オランダ）を使用して達成されました。フーリエ変換に基づくランニングスペクトル分析を使用した。結果は、胃緩慢波の支配周波数（DF）とパワー分析（振幅の面積）として表された。
METHODS: Six adult female experimental pigs (Sus scrofa f. domestica, mean weight 41.7±5.0 kg) entered the study for two times. The first EGG was recorded after a single intragastric dose of memantine (20 mg). In the second part, EGG was accomplished after 7-day intragastric administration (20 mg per day). All EGG recordings were performed under general anaesthesia. Basal (15 minutes) and study recordings (120 minutes) were accomplished using an EGG stand (MMS, Enschede, the Netherlands). Running spectral analysis based on Fourier transform was used. Results were expressed as dominant frequency of gastric slow waves (DF) and power analysis (areas of amplitudes).
結果:
メマンチンの単回投与では、DFは基本値（1.65±1.05回/分）から30分後に2.86cpmまで有意に増加した（p=0.008）。(p = 0.008)であり，75分後まで持続した(p = 0.014)。(p = 0.014).基底力（中央値452；四分位間範囲280-1312μV^2）は15分後に上昇した。中央値827; IQR 224-2769; p = 0.386; NS）、次の30分後に持続した。メマンチンの反復投与は重要な胃不整脈を引き起こした。単回投与と反復投与の基底DFに差はなかったが，第2部のDF増加がより顕著であった（15分後と30分後の最大3.18±2.16，p<0.001）。単回投与と比較して、メマンチンを反復投与すると基底力が有意に高くなった（中央値3940; IQR 695-15023 μV^2; p<0.001）。第2部のメマンチン20mgの次の投与は、15分後に顕著な力の低下を誘発した。(中央値541; IQR 328-2280 μV^2; p<0.001)、120分後まで持続した。(p<0.001).
RESULTS: Single dose of memantine significantly increased DF, from basic values (1.65±1.05 cycles per min.) to 2.86 cpm after 30 min. (p = 0.008), lasting till 75 min. (p = 0.014). Basal power (median 452; inter-quartile range 280-1312 μV^2) raised after 15 min. (median 827; IQR 224-2769; p = 0.386; NS), lasting next 30 min. Repetitively administrated memantine caused important gastric arrhythmia. Basal DF after single and repeated administration was not different, however, a DF increase in the second part was more prominent (up to 3.18±2.16 after 15 and 30 min., p<0.001). In comparison with a single dose, basal power was significantly higher after repetitively administrated memantine (median 3940; IQR 695-15023 μV^2; p<0.001). Next dose of 20 mg memantine in the second part induced a prominent drop of power after 15 min. (median 541; IQR 328-2280 μV^2; p<0.001), lasting till 120 min. (p<0.001).
結論:
その結果、メマンチンの単回投与と反復投与の両方でDFが増加した。重度の胃不整脈と長期にわたる低出力の繰り返し投与により、メマンチンの慢性使用による胃機能障害の副作用が説明できる可能性があると考えられた。
CONCLUSIONS: Both single and repeated doses of memantine increased DF. Severe gastric arrhythmia and long-lasting low power after repeated administration might explain possible gastric dysmotility side effects in the chronic use of memantine.