最適化された全長 FLT3/CD3 ビスpecific 抗体は、強力な抗白血病活性を示し、可逆的な血液学的毒性を示します

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Mol. Ther..2020 03;28(3):889-900. S1525-0016(20)30009-5. doi: 10.1016/j.ymthe.2019.12.014.Epub 2020-01-14.

最適化された全長 FLT3/CD3 ビスpecific 抗体は、強力な抗白血病活性を示し、可逆的な血液学的毒性を示します

An Optimized Full-Length FLT3/CD3 Bispecific Antibody Demonstrates Potent Anti-leukemia Activity and Reversible Hematological Toxicity.

Yik Andy Yeung
Veena Krishnamoorthy
Danielle Dettling
Cesar Sommer
Kris Poulsen
Irene Ni
Amber Pham
Wei Chen
Sindy Liao-Chan
Kevin Lindquist
S Michael Chin
Allison Given Chunyk
Wenyue Hu
Barbra Sasu
Javier Chaparro-Riggers
Ivana Djuretic

PMID: 31981494 PMCID: PMC7054815. DOI: 10.1016/j.ymthe.2019.12.014.

抄録

FLT3（FMS様チロシンキナーゼ3）は、急性骨髄性白血病（AML）の芽球表面に発現しており、白血病の発生と進行に関与し、造血系以外の組織での発現は限られていることから、AMLの有望な標的となっている。低分子FLT3キナーゼ阻害薬が開発されているが、臨床的に有効であるにもかかわらず、一部の患者にしか効果がなく、再発のリスクが高い。より多くのAML患者を対象とした耐久性のある治療法が必要とされている。ここで我々は、FLT3 に対する親和性が高く、半減期が長い抗 FLT3-CD3 免疫グロブリン G（IgG）ベースのバイスペシフィック抗体（7370）を開発し、FLT3 変異の有無にかかわらず、FLT3 を発現する AML 芽球を標的とした。7370は、インビトロおよびインビボでAML細胞株に対してピコモルの効力を示すことを実証した。また、7370はAML患者のT細胞を活性化し、低いエフェクター対標的（E:T）比で自家芽球に対する細胞毒性活性をリダイレクトすることができました。さらに、当社の投与レジメンでは、7370は忍容性が高く、シノモルグスザルにおいて末梢性FLT3樹状細胞（DC）および骨髄性FLT3幹細胞および前駆細胞を完全に、しかし可逆的に枯渇させることにより、強力な効果を示しました。以上の結果から、AML患者を対象とした7370のさらなる臨床開発が期待される。

FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3), expressed on the surface of acute myeloid leukemia (AML) blasts, is a promising AML target, given its role in the development and progression of leukemia, and its limited expression in tissues outside the hematopoietic system. Small molecule FLT3 kinase inhibitors have been developed, but despite having clinical efficacy, they are effective only on a subset of patients and associated with high risk of relapse. A durable therapy that can target a wider population of AML patients is needed. Here, we developed an anti-FLT3-CD3 immunoglobulin G (IgG)-based bispecific antibody (7370) with a high affinity for FLT3 and a long half-life, to target FLT3-expressing AML blasts, irrespective of FLT3 mutational status. We demonstrated that 7370 has picomolar potency against AML cell lines in vitro and in vivo. 7370 was also capable of activating T cells from AML patients, redirecting their cytotoxic activity against autologous blasts at low effector-to-target (E:T) ratio. Additionally, under our dosing regimen, 7370 was well tolerated and exhibited potent efficacy in cynomolgus monkeys by inducing complete but reversible depletion of peripheral FLT3 dendritic cells (DCs) and bone marrow FLT3 stem cells and progenitors. Overall, our results support further clinical development of 7370 to broadly target AML patients.