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二次性進行性多発性硬化症（MS-SMART）における3種類の神経保護薬の有効性：第2b相、多群、二重盲検、無作為化プラセボ対照試験
Efficacy of three neuroprotective drugs in secondary progressive multiple sclerosis (MS-SMART): a phase 2b, multiarm, double-blind, randomised placebo-controlled trial.
PMID: 31981516 PMCID: PMC7029307. DOI: 10.1016/S1474-4422(19)30485-5.
抄録
背景:
神経変性は、二次進行性多発性硬化症の主要な障害の原因となる病理学的基質である。前臨床研究と臨床研究を統合した結果、異なる軸索病態に作用する3種類の神経保護薬が同定された。これらの薬剤の有効性を、時間、コスト、患者資源の観点から効率的に検証することを目的としています。
BACKGROUND: Neurodegeneration is the pathological substrate that causes major disability in secondary progressive multiple sclerosis. A synthesis of preclinical and clinical research identified three neuroprotective drugs acting on different axonal pathobiologies. We aimed to test the efficacy of these drugs in an efficient manner with respect to time, cost, and patient resource.
方法:
我々は、英国の13の神経科学臨床センターにおいて、第2b相多群並行群、二重盲検、無作為化プラセボ対照試験を実施しました。二次性進行性多発性硬化症の患者さん（25～65歳）で、疾患改善治療を受けておらず、拡張障害状態評価尺度（EDSS）スコアが4-0-6-5の方を対象にしました。参加者は、ベースライン時に研究看護師がウェブベースの集中管理サービスを用いて、アミロリド5mg、フルオキセチン20mg、リルゾール50mg、またはプラセボのいずれかを1日2回経口投与する群に無作為に割り付けられた（1:1:1:1:1）。無作為化の手順は、性別、年齢、無作為化時のEDSSスコア、試験実施場所に基づいて最小化された。カプセルの外観は、マスキングを行うために同一のものを使用した。患者、治験責任医師、MRI読影者は治療配分を知らされなかった。主要評価項目は、ベースラインから96週までのMRIによる脳体積変化率（PBVC）であり、重回帰法を用いて解析し、ベースラインの正規化脳体積と最小化基準を調整した。一次解析は、intention-to-treat集団（96週目にデータが得られた全患者）に基づく完全症例解析であった。この試験はClinicalTrials.gov、NCT01910259に登録されている。
METHODS: We did a phase 2b, multiarm, parallel group, double-blind, randomised placebo-controlled trial at 13 clinical neuroscience centres in the UK. We recruited patients (aged 25-65 years) with secondary progressive multiple sclerosis who were not on disease-modifying treatment and who had an Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of 4·0-6·5. Participants were randomly assigned (1:1:1:1) at baseline, by a research nurse using a centralised web-based service, to receive twice-daily oral treatment of either amiloride 5 mg, fluoxetine 20 mg, riluzole 50 mg, or placebo for 96 weeks. The randomisation procedure included minimisation based on sex, age, EDSS score at randomisation, and trial site. Capsules were identical in appearance to achieve masking. Patients, investigators, and MRI readers were unaware of treatment allocation. The primary outcome measure was volumetric MRI percentage brain volume change (PBVC) from baseline to 96 weeks, analysed using multiple regression, adjusting for baseline normalised brain volume and minimisation criteria. The primary analysis was a complete-case analysis based on the intention-to-treat population (all patients with data at week 96). This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT01910259.
所見:
2015年1月29日から2016年6月22日までの間に、445人の患者にアミロリド（n=111）、フルオキセチン（n=111）、リルゾール（n=111）、またはプラセボ（n=112）が無作為に割り付けられた。一次解析では、アミロリド（n=99）、フルオキセチン（n=96）、リルゾール（n=99）、プラセボ（n=99）が割り付けられた393人の患者を対象とした。PBVCにおいて、いずれの有効治療とプラセボとの間にも差は認められなかった（アミロリド対プラセボ、0-0％［95％CI -0-4～0-5；p=0～）。99]、フルオキセチン対プラセボ、-0-1% [-0-5～0-3; p=0～86]、リルゾール対プラセボ、-0-1% [-0-6～0-3; p=0～77]）。)緊急安全性の問題は報告されなかった。重篤な有害事象の発生率は低く，試験群間ではほぼ同程度であった（アミロライド群10例［9％］，フルオキセチン群7例［6％］，リルゾール群12例［11％］，プラセボ群13例［12％］）。最も多かった重篤な有害事象は感染症と感染症であった。アミロリド投与群では転移性肺がん、リルゾール投与群では虚血性心疾患と冠動脈血栓症、フルオキセチン投与群では多発性硬化症と肥満症を副次的な原因とする突然死（一次的な原因）が3例認められた。
FINDINGS: Between Jan 29, 2015, and June 22, 2016, 445 patients were randomly allocated amiloride (n=111), fluoxetine (n=111), riluzole (n=111), or placebo (n=112). The primary analysis included 393 patients who were allocated amiloride (n=99), fluoxetine (n=96), riluzole (n=99), and placebo (n=99). No difference was noted between any active treatment and placebo in PBVC (amiloride vs placebo, 0·0% [95% CI -0·4 to 0·5; p=0·99]; fluoxetine vs placebo -0·1% [-0·5 to 0·3; p=0·86]; riluzole vs placebo -0·1% [-0·6 to 0·3; p=0·77]). No emergent safety issues were reported. The incidence of serious adverse events was low and similar across study groups (ten [9%] patients in the amiloride group, seven [6%] in the fluoxetine group, 12 [11%] in the riluzole group, and 13 [12%] in the placebo group). The most common serious adverse events were infections and infestations. Three patients died during the study, from causes judged unrelated to active treatment; one patient assigned amiloride died from metastatic lung cancer, one patient assigned riluzole died from ischaemic heart disease and coronary artery thrombosis, and one patient assigned fluoxetine had a sudden death (primary cause) with multiple sclerosis and obesity listed as secondary causes.
解釈:
この十分なパワーを有する試験では神経保護のエビデンスが得られなかったことから、二次性進行性多発性硬化症患者の軸索病理学のこれらの側面のみを標的とした治療では、神経軸索の喪失を軽減するには不十分であることが示された。これらの知見は、異なるメカニズムのターゲットを調査し、将来的には併用療法試験を検討する必要があることを示唆している。本試験は、将来的に神経内科領域で複数の疾患修飾薬を同時に試験するためのテンプレートを提供するものである。
INTERPRETATION: The absence of evidence for neuroprotection in this adequately powered trial indicates that exclusively targeting these aspects of axonal pathobiology in patients with secondary progressive multiple sclerosis is insufficient to mitigate neuroaxonal loss. These findings argue for investigation of different mechanistic targets and future consideration of combination treatment trials. This trial provides a template for future simultaneous testing of multiple disease-modifying medicines in neurological medicine.
資金調達:
MRCとNIHRのパートナーシップであるEfficacy and Mechanism Evaluation (EME) Programme、英国多発性硬化症協会、米国多発性硬化症協会。
FUNDING: Efficacy and Mechanism Evaluation (EME) Programme, an MRC and NIHR partnership, UK Multiple Sclerosis Society, and US National Multiple Sclerosis Society.
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