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LIBRA化合物ライブラリースクリーニングキャンペーンからのトリパノソーマ・ブルセイ・プテリジン還元酵素1を標的とした2,4-ジアミノピリミジン系足場の同定
Identification of a 2,4-diaminopyrimidine scaffold targeting Trypanosoma brucei pteridine reductase 1 from the LIBRA compound library screening campaign.
PMID: 31982652 DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112047.
抄録
LIBRA化合物ライブラリーは、イタリアの様々な学術研究機関から寄贈された522の非商業的分子のコレクションです。これらの化合物は、様々な薬理化学プログラムの中で設計・合成され、イタリア工科大学によって提供されています。我々は、Trypanosoma bruceiおよびLeishmania major pteridine reductase 1、TbPTR1およびLmPTR1に対するLIBRA化合物ライブラリーのスクリーニングを報告する。9つの化合物は寄生PTR1に対して活性であり、細胞ベースの寄生虫スクリーニングのために、単剤として、およびメトトレキサート（MTX）との組み合わせで選択された。確認された最も興味深いTbPTR1阻害剤は、4-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2,6-ジアミン(LIB_66)であった。その後、6つの新規LIB_66誘導体を合成し、その構造-活性-Relationship（SAR）および吸収、分布、代謝、排泄および毒性（ADMET）特性を探索した。その結果、PTR1は、2,4-ジアミノピリミジン誘導体のような、そのビオプテリン/葉酸基質に類似した阻害剤との結合を好むことが明らかになった。
The LIBRA compound library is a collection of 522 non-commercial molecules contributed by various Italian academic laboratories. These compounds have been designed and synthesized during different medicinal chemistry programs and are hosted by the Italian Institute of Technology. We report the screening of the LIBRA compound library against Trypanosoma brucei and Leishmania major pteridine reductase 1, TbPTR1 and LmPTR1. Nine compounds were active against parasitic PTR1 and were selected for cell-based parasite screening, as single agents and in combination with methotrexate (MTX). The most interesting TbPTR1 inhibitor identified was 4-(benzyloxy)pyrimidine-2,6-diamine (LIB_66). Subsequently, six new LIB_66 derivatives were synthesized to explore its Structure-Activity-Relationship (SAR) and absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity (ADMET) properties. The results indicate that PTR1 has a preference to bind inhibitors, which resemble its biopterin/folic acid substrates, such as the 2,4-diaminopyrimidine derivatives.
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