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副腎皮質がんを対象とした新規副腎特異的ステロールO-アシルトランスフェラーゼ1（SOAT1）阻害剤ネバニミベ塩酸塩の第1相試験
A phase 1 study of nevanimibe HCl, a novel adrenal-specific sterol O-acyltransferase 1 (SOAT1) inhibitor, in adrenocortical carcinoma.
PMID: 31984451 DOI: 10.1007/s10637-020-00899-1.
抄録
背景 副腎皮質がん（ACC）は、治療法が非常に限られている稀で侵攻性の高い悪性腫瘍です。新規の副腎特異的ステロールO-アシルトランスフェラーゼ1（SOAT1）阻害剤であるネバニミベ塩酸塩（旧ATR-101）は、非臨床試験において、低用量では副腎ステロイド産生を低下させ、高用量では副腎皮質細胞のアポトーシスを引き起こすことが示されている。方法 本第 1 相多施設共同非盲検試験では、転移性 ACC（NCT01898715）の成人を対象に、ネバニミベの安全性と薬物動態（PK）を評価した。3 + 3」の用量漸増設計が用いられました。有害事象（AE），PK，Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST）バージョン1.1に基づく腫瘍反応を2ヵ月ごとに評価した。結果 全身化学療法に失敗した転移性ACC患者63人に、1.6mg/kg/日から158.5mg/kg/日までの用量でネバニミチブが経口投与された。腫瘍の進行または用量制限毒性（DLT）を経験しなかった被験者は、追加サイクルの投与を継続することができた。完全奏効または部分奏効を経験した患者はいなかった；しかしながら、2ヵ月後に画像診断を受けた48人（27％）の患者のうち13人には病勢が安定しており（SD）、そのうち4人には4ヵ月以上のSDが認められた。また、ネバニミベの薬理作用と考えられる薬剤性副腎不全が2例に認められた。治療上の緊急性の高いAEは、下痢（44％）、嘔吐（35％）を含む消化器障害（76％）であった。用量制限毒性（DLT）がほとんど発生しなかったため、最大許容用量（MTD）を定義することはできませんでした。最高用量（24錠/日）では大量の錠剤が必要とされたため、低悪性度の消化管有害事象が発生したため、長期的に服用可能な用量として最大128.2mg/kg/日が設定された。結論 本試験では、最大6,000mg BIDまでの用量でネバニミベの安全性が確認された。MTDを達成するために必要な総錠剤数が実用的な投与限度を超えたため、実現可能な最大用量が定義された。アポトーシス効果に必要な曝露レベルを達成できなかったことから、現在のネバニミベの製剤では、進行性ACC患者に対する有効性は限定的であった。
Background Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare and aggressive malignancy with very limited treatment options. Nevanimibe HCl (formerly ATR-101), a novel adrenal-specific sterol O-acyltransferase 1 (SOAT1) inhibitor, has been shown in nonclinical studies to decrease adrenal steroidogenesis at lower doses and to cause apoptosis of adrenocortical cells at higher doses. Methods This phase 1, multicenter, open-label study assessed the safety and pharmacokinetics (PK) of nevanimibe in adults with metastatic ACC (NCT01898715). A "3 + 3" dose-escalation design was used. Adverse events (AEs), PK, and tumor response based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 were evaluated every 2 months. Results 63 patients with metastatic ACC, all of whom had previously failed systemic chemotherapy and only 2 of whom were mitotane-naïve, were dosed with oral nevanimibe at doses ranging from 1.6 mg/kg/day to 158.5 mg/kg/day. Subjects who did not experience tumor progression or a dose-limiting toxicity (DLT) could continue to receive additional cycles. No patients experienced a complete or partial response; however, 13 of the 48 (27%) patients who underwent imaging at 2 months had stable disease (SD), and 4 of these had SD > 4 months. In addition, drug-related adrenal insufficiency, considered a pharmacologic effect of nevanimibe, was observed in two patients. The most common treatment-emergent AEs were gastrointestinal disorders (76%), including diarrhea (44%) and vomiting (35%). A maximum tolerated dose (MTD) could not be defined, as very few dose-limiting toxicities (DLTs) occurred. Because the large number of tablets required at the highest dose (i.e., ~24 tablets/day) resulted in low-grade gastrointestinal adverse effects, a maximum feasible dose of 128.2 mg/kg/day was established as a dose that could be taken on a long-term basis. Conclusions This study demonstrated the safety of nevanimibe at doses of up to ~6000 mg BID. As the total number of tablets required to achieve an MTD exceeded practical administration limits, a maximum feasible dose was defined. Given that the expected exposure levels necessary for an apoptotic effect could not be achieved, the current formulation of nevanimibe had limited efficacy in patients with advanced ACC.