高血圧自然発症ラットにおける概日性代謝表現型戦略の確立：ダイナミックメタボロミクス研究

Establishment of the circadian metabolic phenotype strategy in spontaneously hypertensive rats: a dynamic metabolomics study.

• Huanjun Wang
• Xiaoming Wang
• Dongmei Qi
• Mengjia Sun
• Qingqing Hou
• Yunlun Li
• Haiqiang Jiang

抄録

背景:

概日リズムは、心血管イベントの進行において基本的な役割を果たしています。ほとんどすべての心血管疾患は、通常、代謝産物の変化によって特徴づけられる概日リズムのずれを有している。本研究では、リズミカルなバイオマーカーを動的にモニターし、自然発症高血圧ラット（SHR）における概日制御下にある可能性のある代謝経路を明らかにし、最終的にメタボロミクスに基づく概日代謝表現型戦略を確立することを目的としている。

BACKGROUND: Circadian rhythms play a fundamental role in the progression of cardiovascular events. Almost all cardiovascular diseases have a circadian misalignment usually characterized by changes in metabolites. This study aimed to dynamically monitor rhythmic biomarkers, to elucidate the metabolic pathways that are potentially under circadian control in spontaneously hypertensive rats (SHRs), and to eventually establish a circadian metabolic phenotype strategy based on metabolomics.

方法:

本研究では、アンターゲットメタボロミクス技術を用いて、SHR モデル群と WKY 対照群の血清代謝物の変化を動的にモニターしました。液体クロマトグラフィー質量分析法（LC-MS）と多変量統計解析を組み合わせて、高血圧リズムの不均衡のマーカーを同定しました。マーカーとして同定されたアミノ酸およびその代謝物の濃度は、その後のターゲットメタボロミクス解析によって定量されました。これらのアプローチにより、リズムのメカニズムを総合的に解明し、概日リズム代謝表現型戦略を確立した。

METHODS: In this study, an untargeted metabolomics technology was used to dynamically monitor changes in serum metabolites between SHR model group and WKY control group. Liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) combined with multivariate statistical analysis was applied to identify markers of hypertension rhythm imbalance. The concentrations of amino acids and their metabolites identified as markers were quantified by a subsequent targeted metabolomics analysis. Overall, these approaches comprehensively explored the rhythm mechanism and established a circadian metabolic phenotype strategy.

結果:

代謝プロファイルから、SHRの日周代謝パターンの乱れが明らかになった。さらに、多変量統計解析の結果、高血圧症ではアルギニン、プロリン、フェニルアラニン、クエン酸、L-リンゴ酸、コハク酸などのリズム恒常性の代謝マーカーが不均衡を伴っていることが明らかになった。高血圧症のリズム不均衡に関連する重要な代謝経路は、アミノ酸代謝やトリカルボン酸サイクル（TCA）などの濃縮解析により明らかになった。また、アミノ酸とその代謝物の定量分析では、ロイシン、イソロイシン、バリン、タウリン、セリン、グリシンの変化が最も顕著であった。

RESULTS: The metabolic profile revealed a disorder in the diurnal metabolism pattern in SHRs. Moreover, multivariate statistical analysis revealed metabolic markers of rhythm homeostasis, such as arginine, proline, phenylalanine, citric acid, L-malic acid, succinic acid, etc., accompanied by an imbalance in hypertension. The key metabolic pathways related to rhythm imbalance in hypertension were found by enrichment analysis, including amino acid metabolism, and the tricarboxylic acid cycle (TCA). In addition, the quantitative analysis of amino acids and their metabolites showed that the changes in leucine, isoleucine, valine, taurine, serine, and glycine were the most obvious.

結論:

まとめると、本研究では、高血圧に関する代謝物と時間を超えた経路の関係が示された。これらの結果は、個別化された高血圧の治療プログラムや治療タイミングの理論的基礎を提供する可能性がある。

CONCLUSIONS: In summary, this study illustrated the relationship between metabolites and the pathways across time on hypertension. These results may provide a theoretical basis for personalized treatment programmes and timing for hypertension.