SGLT2（ナトリウム-グルコースコトランスポーター2）阻害薬とGLP-1（グルカゴン-ライクペプチド-1）受容体アゴニストはどのように心血管系の転帰を減少させるか？終了した試験および現在進行中のメカニズム論的試験

How Do SGLT2 (Sodium-Glucose Cotransporter 2) Inhibitors and GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) Receptor Agonists Reduce Cardiovascular Outcomes?: Completed and Ongoing Mechanistic Trials.

• Matthew M Y Lee
• Mark C Petrie
• John J V McMurray
• Naveed Sattar

抄録

目的:

GLP-1RA（グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬）およびSGLT2（ナトリウム-グルコースコトランスポーター2）阻害薬が心血管イベントおよび腎イベントをどのように減少させるかについては、大きな関心が寄せられているが、ヒトではまだ十分なメカニズムのデータが得られていない。我々は、SGLT2阻害薬とGLP-1RAの作用を研究している公表されている臨床試験および現在進行中のメカニズム論的臨床試験のナラティブレビューを実施し、現在進行中の研究の範囲と、そのような試験の多様性とデザインを社会に理解してもらうことを目的としている。アプローチと結果。これまでのところ、SGLT2阻害薬の作用機序を調査する試験では、グルコース代謝と毒性、血行動態・容積、血管・腎作用、心筋エネルギーを含む心臓への影響に関連する経路に焦点が当てられている。研究対象者には、心血管疾患（冠動脈疾患や心不全を含む）、肝疾患、腎障害、肥満、高血圧の既往歴のある患者が含まれています；これらの試験のいくつかには、2型糖尿病の有無にかかわらず登録されています。GLP-1RAの機構論的試験では、グルコース低下作用、インスリン抑制作用、体重減少作用、血圧低下作用のほか、これらの薬剤の直接的な血管作用、心臓作用、および腎臓作用の可能性に焦点が当てられています。SGLT2阻害薬やGLP-1RAの作用機序については、これまでのところ説得力を持って実証されているものはほとんどない。SGLT2阻害薬の心臓作用を調査した1件の小規模試験（n=97）では、左室容積のわずかな減少が認められている。血管への影響に関するデータは1型糖尿病を対象とした1件の試験に限られており、いくつかの有益な作用があることが示唆されている。SGLT2阻害薬は肝脂肪を減少させることが示されている。我々は、糖尿病を伴わない患者におけるSGLT2阻害薬の有益な効果を説明するための機序論的データがほぼ存在しないことを強調している。GLP-1RAの主要な心血管系への作用機序は、限定された完了した試験では発見されていない。心筋梗塞サイズへの影響については、相反するデータが報告されている。左室駆出率への影響は示されていない。

OBJECTIVE: There is substantial interest in how GLP-1RA (glucagon-like peptide-1 receptor agonists) and SGLT2 (sodium-glucose cotransporter 2) inhibitors reduce cardiovascular and renal events; yet, robust mechanistic data in humans remain sparse. We conducted a narrative review of published and ongoing mechanistic clinical trials investigating the actions of SGLT2 inhibitors and GLP-1RAs to help the community appreciate the extent of ongoing work and the variety and design of such trials. Approach and Results: To date, trials investigating the mechanisms of action of SGLT2 inhibitors have focused on pathways linked to glucose metabolism and toxicity, hemodynamic/volume, vascular and renal actions, and cardiac effects, including those on myocardial energetics. The participants studied have included those with established cardiovascular disease (including coronary artery disease and heart failure), liver disease, renal impairment, obesity, and hypertension; some of these trials have enrolled patients both with and without type 2 diabetes mellitus. GLP-1RA mechanistic trials have focused on glucose-lowering, insulin-sparing, weight reduction, and blood pressure-lowering effects, as well as possible direct vascular, cardiac, and renal effects of these agents. Very few mechanisms of action of SGLT2 inhibitors or GLP-1RAs have so far been convincingly demonstrated. One small trial (n=97) of SGLT2 inhibitors has investigated the cardiac effects of these drugs, where a small reduction in left ventricular mass was found. Data on vascular effects are limited to one trial in type 1 diabetes mellitus, which suggests some beneficial actions. SGLT2 inhibitors have been shown to reduce liver fat. We highlight the near absence of mechanistic data to explain the beneficial effects of SGLT2 inhibitors in patients without diabetes mellitus. GLP-1RAs have not been found to have major cardiovascular mechanisms of action in the limited, completed trials. Conflicting data around the impact on infarct size have been reported. No effect on left ventricular ejection fraction has been demonstrated.

結論:

今後数年間に渡って報告されるであろう広範な進行中の機械論的試験を表にまとめた。現在進行中の2つの例示的な機構論的試験を詳細に報告し、採用されたデザインと技術の例を示している。これらの多くの進行中の試験の結果は、SGLT2阻害薬とGLP-1RAが心血管系と腎系の転帰をどのように改善するかを理解するのに役立つと同時に、新規の治療応用を示唆する予期せぬメカニズムを明らかにすることにもつながると考えられる。

CONCLUSIONS: We have tabulated the extensive ongoing mechanistic trials that will report over the coming years. We report 2 exemplar ongoing mechanistic trials in detail to give examples of the designs and techniques employed. The results of these many ongoing trials should help us understand how SGLT2 inhibitors and GLP-1RAs improve cardiovascular and renal outcomes and may also identify unexpected mechanisms suggesting novel therapeutic applications.