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ATP-クエン酸リアーゼへのmTORC2-AKTシグナル伝達が褐色脂肪形成とde novo lipogenesisを駆動する
mTORC2-AKT signaling to ATP-citrate lyase drives brown adipogenesis and de novo lipogenesis.
PMID: 31996678 PMCID: PMC6989638. DOI: 10.1038/s41467-020-14430-w.
抄録
mTORC2は、インスリン感受性のバイオマーカーであるAKTの疎水性モチーフ部位をリン酸化します。褐色脂肪細胞では、mTORC2はグルコースや脂質代謝を制御していますが、mTORC2が欠損しても下流のAKTシグナルは影響を受けないため、そのメカニズムは明らかになっていませんでした。本研究では、免疫ブロット法、リン酸化プロテオミクス、代謝産物プロファイリングを用いて、褐色前脂肪細胞において、ATP-クエン酸リアーゼ（ACLY）がmTORC2に敏感なAKTの基質であることを明らかにした。褐色前脂肪細胞は、PPAR-γを誘導し、分化期のエピジェネティック・ランドスケープを確立するために、mTORC2/AKT/ACLY経路を必要とすることを示唆している。成熟した褐色脂肪細胞での証拠はまた、炭水化物応答要素結合タンパク質（ChREBP）活性、ヒストンのアセチル化、およびグルコリピン遺伝子発現を増加させるためにACLYを介してmTORC2が作用することを示唆している。また、基質利用研究では、mTORC2がアセチル-CoA合成酵素2（ACSS2）を介してアセテートからのアセチル-CoA合成を促進していることが示唆されています。これらのデータから、mTORC2の主要な作用は、核細胞質でのアセチル-CoA合成を制御していることが示唆されています。
mTORC2 phosphorylates AKT in a hydrophobic motif site that is a biomarker of insulin sensitivity. In brown adipocytes, mTORC2 regulates glucose and lipid metabolism, however the mechanism has been unclear because downstream AKT signaling appears unaffected by mTORC2 loss. Here, by applying immunoblotting, targeted phosphoproteomics and metabolite profiling, we identify ATP-citrate lyase (ACLY) as a distinctly mTORC2-sensitive AKT substrate in brown preadipocytes. mTORC2 appears dispensable for most other AKT actions examined, indicating a previously unappreciated selectivity in mTORC2-AKT signaling. Rescue experiments suggest brown preadipocytes require the mTORC2/AKT/ACLY pathway to induce PPAR-gamma and establish the epigenetic landscape during differentiation. Evidence in mature brown adipocytes also suggests mTORC2 acts through ACLY to increase carbohydrate response element binding protein (ChREBP) activity, histone acetylation, and gluco-lipogenic gene expression. Substrate utilization studies additionally implicate mTORC2 in promoting acetyl-CoA synthesis from acetate through acetyl-CoA synthetase 2 (ACSS2). These data suggest that a principal mTORC2 action is controlling nuclear-cytoplasmic acetyl-CoA synthesis.