m6AリーダーYTHDF1はEIF3C翻訳の増強を介して卵巣がんの進行を促進する

The m6A reader YTHDF1 promotes ovarian cancer progression via augmenting EIF3C translation.

• Tao Liu
• Qinglv Wei
• Jing Jin
• Qingya Luo
• Yi Liu
• Yu Yang
• Chunming Cheng
• Lanfang Li
• Jingnan Pi
• Yanmin Si
• Hualiang Xiao
• Li Li
• Shuan Rao
• Fang Wang
• Jianhua Yu
• Jia Yu
• Dongling Zou
• Ping Yi

抄録

N 6-メチルアデノシン(m6A)は、哺乳類のmRNAに最も多く含まれるRNA修飾であり、ヒトの腫瘍形成におけるm6Aの重要な役割を示唆する証拠が増えている。しかし、m6A、特にその「リーダー」であるYTHDF1がタンパク質翻訳に関与する遺伝子を標的としているかどうか、そしてその結果として癌細胞におけるタンパク質産生全体に影響を与えるかどうかについては、ほとんど明らかにされていません。ここでは、卵巣癌を対象としたマルチオミクス解析を用いて、タンパク質翻訳開始因子EIF3のサブユニットであるEIF3CがYTHDF1の直接の標的であることを明らかにした。YTHDF1は、m6A修飾されたEIF3C mRNAに結合することで、EIF3Cの翻訳をm6A依存的に増大させ、同時に全体的な翻訳出力を促進することで、卵巣癌の腫瘍形成と転移を促進することが明らかになりました。YTHDF1は卵巣がんで頻繁に増幅されており、YTHDF1のアップレギュレーションは卵巣がん患者の予後不良と関連している。さらに、卵巣癌では EIF3C の蛋白質が増加しているが、RNA は増加しておらず、卵巣癌患者の YTHDF1 の蛋白質発現と正の相関があることから、EIF3C の mRNA の修飾が癌における EIF3C の役割とより関連していることが示唆された。以上のことから、我々は卵巣がんの進行に重要なYTHDF1-EIF3C軸を明らかにし、がん治療のための治療薬開発のターゲットとなる可能性があることを明らかにした。

N 6-Methyladenosine (m6A) is the most abundant RNA modification in mammal mRNAs and increasing evidence suggests the key roles of m6A in human tumorigenesis. However, whether m6A, especially its 'reader' YTHDF1, targets a gene involving in protein translation and thus affects overall protein production in cancer cells is largely unexplored. Here, using multi-omics analysis for ovarian cancer, we identified a novel mechanism involving EIF3C, a subunit of the protein translation initiation factor EIF3, as the direct target of the YTHDF1. YTHDF1 augments the translation of EIF3C in an m6A-dependent manner by binding to m6A-modified EIF3C mRNA and concomitantly promotes the overall translational output, thereby facilitating tumorigenesis and metastasis of ovarian cancer. YTHDF1 is frequently amplified in ovarian cancer and up-regulation of YTHDF1 is associated with the adverse prognosis of ovarian cancer patients. Furthermore, the protein but not the RNA abundance of EIF3C is increased in ovarian cancer and positively correlates with the protein expression of YTHDF1 in ovarian cancer patients, suggesting modification of EIF3C mRNA is more relevant to its role in cancer. Collectively, we identify the novel YTHDF1-EIF3C axis critical for ovarian cancer progression which can serve as a target to develop therapeutics for cancer treatment.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of Nucleic Acids Research.