免疫系におけるアデノシン-to-イノシンRNA編集：味方か敵か？

Adenosine-to-inosine RNA editing in the immune system: friend or foe?

• Taisuke Nakahama
• Yukio Kawahara

抄録

私たちの体は、核酸、脂質、タンパク質などの発現分子を認識して病原体を検知するセンサーを発現し、免疫寛容は自己との過剰反応や自己免疫疾患の発症を防ぎます。RNA上で作用するアデノシンデアミナーゼ（ADAR）によって触媒されるアデノシン（A）-to-イノシン（I）RNA編集は、主に二本鎖RNA（dsRNA）構造を優先的に形成するAlu反復要素において、ヒトゲノム内の1億以上の部位で潜在的に起こり得る転写後修飾である。Alu反復要素から転写された内因性dsRNAが、メラノーマ分化関連タンパク質5（MDA5）によって非自己として認識される可能性があることを考えると、構造変化を誘発する可能性のあるdsRNA内のA-to-I変換は、宿主免疫系から脱出するために必要である。注目すべきことに、ＡＤＡＲ１遺伝子における機能喪失変異は、脳症およびＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）シグネチャーを特徴とする先天性自己免疫疾患であるアイカルディ・ゴティエール症候群を引き起こす。しかし、IFNシグネチャを持つ癌細胞におけるADAR1の欠損は、MDA5に加えてプロテインキナーゼRの活性化を介して致死性を誘導する。これにより、細胞は免疫療法に対してより敏感になり、自己免疫疾患（過剰反応）と癌（寛容）の相反する免疫状態が強調される。本レビューでは、自己免疫疾患やがんにおける免疫系のモジュレーターとして機能するRNA編集の相反する2つの側面についての洞察を概観する。

Our body expresses sensors to detect pathogens through the recognition of expressed molecules, including nucleic acids, lipids, and proteins, while immune tolerance prevents an overreaction with self and the development of autoimmune disease. Adenosine (A)-to-inosine (I) RNA editing, catalyzed by adenosine deaminases acting on RNA (ADARs), is a post-transcriptional modification that can potentially occur at over 100 million sites in the human genome, mainly in Alu repetitive elements that preferentially form a double-stranded RNA (dsRNA) structure. A-to-I conversion within dsRNA, which may induce a structural change, is required to escape from the host immune system, given that endogenous dsRNAs transcribed from Alu repetitive elements are potentially recognized by melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5) as non-self. Of note, loss-of-function mutations in the ADAR1 gene cause Aicardi-Goutières syndrome, a congenital autoimmune disease characterized by encephalopathy and a type I interferon (IFN) signature. However, the loss of ADAR1 in cancer cells with an IFN signature induces lethality via the activation of protein kinase R in addition to MDA5. This makes cells more sensitive to immunotherapy, highlighting the opposing immune status of autoimmune diseases (overreaction) and cancer (tolerance). In this review, we provide an overview of insights into two opposing aspects of RNA editing that functions as a modulator of the immune system in autoimmune diseases and cancer.