慢性リンパ性白血病における自己免疫性サイトペニア。分子的側面に焦点を当てています

Autoimmune Cytopenias in Chronic Lymphocytic Leukemia: Focus on Molecular Aspects.

• Bruno Fattizzo
• Wilma Barcellini

抄録

自己免疫性細胞減少症、特に自己免疫性溶血性貧血（AIHA）および免疫性血小板減少症（ITP）は、慢性リンパ性白血病（CLL）症例の最大25％を合併している。これらの発生は、変異されていないVHIGステータスと好ましくない細胞遺伝学（17pおよび11q欠失）を持つ、より侵攻性の高い疾患と相関しています。CLLリンパ球は、異常な抗原提示やサイトカイン産生など、多くの病原性メカニズムの原因となっていると考えられている。さらに、病原性B細胞リンパ球は、抗赤血球および抗血小板自己抗体を産生する自己反応性B細胞の出現を促進するT細胞サブセットの不均衡を誘発する可能性がある。過去15年の間に、原発性および二次性AIHA/ITPの両方の病態に関する分子的洞察は、自己反応性B細胞がしばしばステレオタイプのB細胞受容体を示し、自己抗体自体が制限された表現型を持つことを示してきた。さらに、偏ったT細胞レパートリーとクローン性T細胞（主にCD8+）が存在している可能性がある。さらに、Tレギュラー/Tヘルパー17細胞の比率の不均衡は、AIHAおよびITPの発症に関与しており、様々なサイトカイン遺伝子の多型と相関している。最後に、miRNAとlnRNAのプロファイルの変化が自己免疫性サイトペニアで発見されており、病期と相関しているようです。ゲノム研究は、AIHAをもたらすクローン性B細胞リンパ増殖性疾患と考えられているコールドアグルチニン病におけるKMT2DおよびCARD11の再発変異を除き、これらの病型では限られたものである。本論文では、CLLに続発するAIHAとITPに関する最新の文献をレビューし、病原性、臨床、予後に関する分子レベルでのエビデンスに焦点を当てている。

Autoimmune cytopenias, particularly autoimmune hemolytic anemia (AIHA) and immune thrombocytopenia (ITP), complicate up to 25% of chronic lymphocytic leukemia (CLL) cases. Their occurrence correlates with a more aggressive disease with unmutated VHIG status and unfavorable cytogenetics (17p and 11q deletions). CLL lymphocytes are thought to be responsible of a number of pathogenic mechanisms, including aberrant antigen presentation and cytokine production. Moreover, pathogenic B-cell lymphocytes may induce T-cell subsets imbalance that favors the emergence of autoreactive B-cells producing anti-red blood cells and anti-platelets autoantibodies. In the last 15 years, molecular insights into the pathogenesis of both primary and secondary AIHA/ITP has shown that autoreactive B-cells often display stereotyped B-cell receptor and that the autoantibodies themselves have restricted phenotypes. Moreover, a skewed T-cell repertoire and clonal T cells (mainly CD8+) may be present. In addition, an imbalance of T regulatory-/T helper 17-cells ratio has been involved in AIHA and ITP development, and correlates with various cytokine genes polymorphisms. Finally, altered miRNA and lnRNA profiles have been found in autoimmune cytopenias and seem to correlate with disease phase. Genomic studies are limited in these forms, except for recurrent mutations of KMT2D and CARD11 in cold agglutinin disease, which is considered a clonal B-cell lymphoproliferative disorder resulting in AIHA. In this manuscript, we review the most recent literature on AIHA and ITP secondary to CLL, focusing on available molecular evidences of pathogenic, clinical, and prognostic relevance.

Copyright © 2020 Fattizzo and Barcellini.