リジン-ジギパイン阻害剤COR388による高齢犬におけるPorphyromonas gulae感染とその下流の病態の治療

Treatment of Porphyromonas gulae infection and downstream pathology in the aged dog by lysine-gingipain inhibitor COR388.

抄録

COR388は低分子のリジン-ジギパイン阻害剤であり、現在、アルツハイマー病（AD）を対象としたフェーズ2/3臨床試験において、歯周病を対象とした探索的評価項目が検討されている。ジンジパインは2種の細菌、Porphyromonas gingivalisとPorphyromonas gulaeによって産生され、それぞれヒトとイヌの歯周病と全身感染に典型的に関連している。イヌの P.gulae 感染は歯周病と関連しており、COR388 の薬理作用を検討する生理学的に適切なモデルとなる。本研究では，P.gulae の口腔内自然感染と歯周病を有する老齢イヌに COR388 を最長 90 日間経口投与し，リジン-ジギパインの標的作用と細菌負荷および下流の病態の軽減を評価した．28 日間の用量反応試験において、COR388 はリジン-ジギパイン標的を阻害し、唾液、頬側細胞および歯肉溝液中の P.gulae 負荷を減少させた。最小有効量を90日間継続投与したところ、細菌量の継続的な減少が認められ、歯周病病態のダウンストリームにも有効であった。別の組織学的検討では、イヌの脳組織からP.gulaeのDNAと神経細胞のリジン-ジギパインが検出され、P.gulae感染は全身性であり、ヒトにおけるP.gingivalisの最近の観察と同様に、口腔内のリザーバーを越えて広がっていることが示された。COR388のリジン-ギンジパイン阻害の薬物動態学的および薬力学的特性は、イヌにおける自然発生のP.gulae感染における細菌負荷および歯周病の減少とともに、リジン-ギンジパインを標的とし、ヒトにおけるP.gingivalis感染を排除するCOR388の使用を支持するものである。

COR388, a small-molecule lysine-gingipain inhibitor, is currently being investigated in a Phase 2/3 clinical trial for Alzheimer's disease (AD) with exploratory endpoints in periodontal disease. Gingipains are produced by two species of bacteria, Porphyromonas gingivalis and Porphyromonas gulae, typically associated with periodontal disease and systemic infections in humans and dogs, respectively. P. gulae infection in dogs is associated with periodontal disease, which provides a physiologically relevant model to investigate the pharmacology of COR388. In the current study, aged dogs with a natural oral infection of P. gulae and periodontal disease were treated with COR388 by oral administration for up to 90 days to assess lysine-gingipain target engagement and reduction of bacterial load and downstream pathology. In a 28-day dose-response study, COR388 inhibited the lysine-gingipain target and reduced P. gulae load in saliva, buccal cells, and gingival crevicular fluid. The lowest effective dose was continued for 90 days and was efficacious in continuous reduction of bacterial load and downstream periodontal disease pathology. In a separate histology study, dog brain tissue showed evidence of P. gulae DNA and neuronal lysine-gingipain, demonstrating that P. gulae infection is systemic and spreads beyond its oral reservoir, similar to recent observations of P. gingivalis in humans. Together, the pharmacokinetics and pharmacodynamics of COR388 lysine-gingipain inhibition, along with reduction of bacterial load and periodontal disease in naturally occurring P. gulae infection in the dog, support the use of COR388 in targeting lysine-gingipain and eliminating P. gingivalis infection in humans.