第二世代HIVインテグラーゼ阻害剤の作用とウイルス抵抗性の構造基盤

Structural basis of second-generation HIV integrase inhibitor action and viral resistance.

• Nicola J Cook
• Wen Li
• Dénes Berta
• Magd Badaoui
• Allison Ballandras-Colas
• Andrea Nans
• Abhay Kotecha
• Edina Rosta
• Alan N Engelman
• Peter Cherepanov

抄録

第二世代HIVインテグラーゼ鎖移動阻害剤（INSTI）は世界中で処方されているが、これらの薬剤の優位性のメカニズムは十分に理解されていない。我々は一粒子低温電子顕微鏡を用いて、先進的なINSTIであるdolutegravirとbictegravirの作用機序を原子レベルに近い分解能で可視化した。グルタミン-148→ヒスチジン(Q148H)とグリシン-140→セリン(G140S)のアミノ酸置換は、インテグラーゼの臨床的なINSTIの失敗の原因となり、酵素活性部位における最適なマグネシウムイオン配位に影響を与える。第二世代化合物の拡張された化学的足場は、Q148HおよびG140S変異を含むウイルスに拮抗するために重要なタンパク質バックボーンとの相互作用を媒介する。その結果、マグネシウムイオンとの結合が、ウイルスが抵抗性を生み出すために悪用するINSTIファーマコフォアの根本的な弱点を支えていることを明らかにし、このクラスの抗HIV/AIDS治療薬の開発のための構造的枠組みを提供した。

Although second-generation HIV integrase strand-transfer inhibitors (INSTIs) are prescribed throughout the world, the mechanistic basis for the superiority of these drugs is poorly understood. We used single-particle cryo-electron microscopy to visualize the mode of action of the advanced INSTIs dolutegravir and bictegravir at near-atomic resolution. Glutamine-148→histidine (Q148H) and glycine-140→serine (G140S) amino acid substitutions in integrase that result in clinical INSTI failure perturb optimal magnesium ion coordination in the enzyme active site. The expanded chemical scaffolds of second-generation compounds mediate interactions with the protein backbone that are critical for antagonizing viruses containing the Q148H and G140S mutations. Our results reveal that binding to magnesium ions underpins a fundamental weakness of the INSTI pharmacophore that is exploited by the virus to engender resistance and provide a structural framework for the development of this class of anti-HIV/AIDS therapeutics.

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